舒血宁注射液辅助治疗缺血性脑卒中的快速卫生技术评估Δ

张碧华,邵 晖,陈福安,杨莉萍(.北京医院药学部,国家老年医学中心,中国医学科学院老年医学研究院,北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院北京 00730;2.北京市宣武中医医院审计科,北京 00050)

中风为中医“风劳臌膈”四大顽症之一,西医学中的脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、脑卒中、脑血管痉挛及蛛网膜下腔出血等脑血管疾病均属此范畴[1]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]中提到,中医药治疗急性缺血性脑卒中能有效改善神经功能缺损。《中西医结合脑卒中循证实践指南(2019)》[3]中也提到,舒血宁注射液等中药可改善缺血性脑卒中患者的神经功能损伤,证据级别为C 级。舒血宁注射液的主要成分为银杏叶提取物,主要功效为扩张血管、改善微循环[4]。本研究拟采用快速卫生技术评估(rapid health technology assessment,RHTA)方法[5],综合评估舒血宁注射液在缺血性脑卒中治疗中的有效性、经济性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献筛选标准

(1)研究类型:关于舒血宁注射液的Meta 分析/系统评价、药物经济学研究和HTA 报告。(2)研究对象:缺血性脑卒中(包括脑血栓、脑卒中、脑梗死和短暂脑缺血发作等)患者,未限制严重程度等级。(3)干预措施:观察组在常规治疗基础上联合应用舒血宁注射液,对照组采用常规治疗联合其他治疗方法,剂量和疗程不限。(4)排除文献标准:与缺血性脑卒中不相关的临床研究、质量评价、药理学研究、安全性评价、重复发表的文献、会议文献、无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索万方数据库、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、the Cochrane Library 和Embase等中英文网站,以及国际卫生技术评估网络和国际卫生技术评估协会等网站,分别使用“舒血宁注射液”“shuxuening injection”和“shuxuening zhusheye”等作为中英文检索词,进行全文检索及主题检索,检索时限为建库至2022 年3 月31 日。为保证查全率,对已检出文献进行文献追溯。

1.3 文献筛选与评价

检索得到的文献首先导入Endnote X8 软件自动去重,再人工去重。由2 名研究者分别独立完成文献筛选和比对,出现分歧时与第3 名研究者协商解决。使用“assessment of multiple sys-tematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表[6]对纳入研究文献的方法学质量进行评价。

1.4 文献分析

对纳入文献的研究结论进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据上述检索策略,共检索得到326 篇文献,在进行剔重、初筛以及阅读摘要后,共纳入22 篇文献,其中关于舒血宁注射液治疗缺血性脑卒中的Meta 分析/系统评价10 篇[7-16],经济学研究12 篇[17-28],HTA 研究未纳入,见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig 1 Retrieval and screening process of literature

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的10 篇Meta 分析/系统评价[7-16]的临床评价指标包括总有效率、神经功能缺损评分(NDS)改善、颅脑CT 变化、实验室指标(全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数和红细胞压积)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和改良爱丁堡-斯堪的纳维亚卒中量表(MESSS),安全性评价指标主要为药品不良反应/不良事件;通过AMSTAR 2 量表评分,发现所纳入的文献方法学质量普遍偏低,至少有1 项及以上关键条目未达到评分要求,如检索的数据库不全面、未标注研究的盲法和相关分配隐藏方案、未说明所选择研究方案的确定原因与设计原理、未注明研究资金的来源及是否有潜在的利益冲突、未进行研究结果的异质性检验与合理性分析等。相关结果见表1。纳入的12 篇药物经济学评价[17-28]的疗效评价指标包括总有效率、脑梗死复发率、NIHSS 评分、改良RANKIN 评分量表(mRS)评分、脑卒中专用生活质量量表(SS-QOL)评分及药品不良反应发生率等,经济性评价指标包括成本-效用比、增量成本-效用比、成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比(ΔC/ΔE)等,见表2。从评价方法来看,绝大多数文献选择的是成本-效果分析法,仅1 篇[19]采用成本-效用分析法。

表1 Meta 分析/系统评价文献的资料提取与分析Tab 1 Data extraction and analysis of Meta-analysis/systematic review literature

表2 药物经济学评价文献的资料提取与分析Tab 2 Data extraction and analysis of pharmacoeconomic evaluation literature

2.3 结果分析

2.3.1 临床治疗有效性:(1)总有效率。9 篇Meta 分析/系统评价[7-13,15-16]对总有效率进行了评估。其中1 篇文献[9]显示,舒血宁注射液+奥扎格雷钠+常规治疗用于急性脑梗死的疗效显著优于其他治疗+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.000 01)。1 篇文献[10]显示,舒血宁注射液+依达拉奉+常规治疗用于脑梗死的临床疗效显著优于其他治疗+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.05)。1 篇文献[12]显示,舒血宁注射液+常规治疗用于急性脑梗死的临床疗效显著优于空白+常规治疗及右旋糖酐40+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.000 1);但舒血宁注射液+常规治疗的疗效劣于奥扎格雷钠+常规治疗,差异也有统计学意义(P=0.04)。其余6 篇文献[7-8,11,13,15-16]均显示,在常规治疗基础上联合应用舒血宁注射液能有效提高缺血性脑卒中的临床疗效,总有效率显著高于其他治疗+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.05)。(2)NDS 评分改善。7 篇文献[7,9-14]评价了NDS 评分改善情况。其中1 篇文献[9]显示,舒血宁注射液+奥扎格雷钠+常规治疗在NDS 评分改善方面优于其他治疗+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.000 01)。1 篇文献[10]显示,舒血宁注射液+依达拉奉+常规治疗对脑梗死患者神经功能缺损的改善效果显著优于其他治疗+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.000 01)。1 篇文献[12]显示,奥扎格雷钠+常规治疗对于急性脑梗死患者NDS 评分的改善程度显著优于舒血宁注射液+常规治疗,差异有统计学意义(P＜0.000 01);而舒血宁注射液+常规治疗与其余干预措施(空白+常规治疗、右旋糖酐40+常规治疗)的差异无统计学意义(P＞0.05)。其余4 篇文献[7,11,13-14]均显示,在常规治疗基础上

联合应用舒血宁注射液能有效改善缺血性脑卒中患者的NDS评分,差异有统计学意义(P＜0.05)。(3)颅脑CT 变化。1 篇文献[11]显示,观察组急性脑梗死患者联合使用舒血宁注射液,颅脑CT 检查显示其病灶缩小程度显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.000 01)。(4)实验室指标。1 篇文献[15]显示,在脑梗死患者疗效观察指标(全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数和红细胞压积等)改善程度方面,联合应用舒血宁注射液与对照措施的差异无统计学意义(P＞0.05),且文献的一致性不好。(5)NIHSS 评分。1 篇文献[15]提及NIHSS 评分,但并未报告相关研究结论,由此可见,舒血宁注射液对NIHSS 评分的影响尚不明确。(6)MESSS 评分。1 篇文献[16]显示,联合应用舒血宁注射液治疗缺血性脑卒中患者14 d 后,患者的MESSS 评分有显著改善,与对照组的差异有统计学意义(P＜0.000 01),但纳入的文献存在较大的异质性。

2.3.2 安全性评价与用药监护:7 篇Meta 分析/系统评价[7-10,12-13,16]提及安全性评价指标。其中2 篇[8,13]指出,对照组与观察组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P＞0.05),认为舒血宁注射液未增加药品不良反应发生风险。3 篇文献[9-10,12]记录的药品不良反应症状多较轻微,在减慢滴注速度或停药后即逐渐消失,并未影响疗效及病程、住院时间等。另有2 篇文献[7,16]发现,使用舒血宁注射液的观察组患者药品不良反应发生率显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),因此认为其安全性仍需进一步探讨。陈红玉等[29]对舒血宁注射液治疗心血管疾病的安全性进行系统评价,共纳入185 篇文献,包含8 553 例患者,发生药品不良反应162 例(占1.89%),不良事件4 例(占0.47‰);药品不良反应损害程度多为轻度,因而认为总体安全性可接受。王灿等[30]对舒血宁注射液的药品不良反应发生率进行Meta 分析,共纳入64 篇文献,包含3 222 例患者,药品不良反应发生率为5.84%,提示舒血宁注射液的药品不良反应发生率与使用溶剂、疗程长短、单日用药剂量以及是否超适应证治疗等有关。因此,建议临床严格遵循药品说明书规定的用法与用量使用舒血宁注射液,并注意过敏体质者、新生儿和婴幼儿禁用,对于年老体弱者、心肺严重疾患者应加强用药监护。

2.3.3 药物经济学评价:与银杏内酯注射液、银杏达莫注射液、长春西汀注射液等比较,舒血宁注射液不具有经济学优势;与注射用血栓通、刺五加注射液、苦碟子注射液、依达拉奉注射液等比较,舒血宁注射液的C/E 更优;与血塞通注射液比较,药物经济学评价结果不一致。此外,由于药物经济学研究多未考虑间接成本和隐性成本,且未纳入QALY、支付意愿阈值、转移概率参数、模型贴现和敏感性分析等参数,从而影响了分析结果的信度。因此,未来在进行相关的药物经济学研究时,尚有待于采用更规范、更科学的方法进行评价。

3 讨论

本研究对舒血宁注射液辅助治疗缺血性脑卒中的有效性、适用性、经济性和安全性进行了评估,结果显示,舒血宁注射液联合西药治疗,在提高总有效率,改善NDS 评分、颅脑CT 结果、实验室指标(全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数和红细胞压积)、NIHSS 评分和MESSS 评分等方面均具有一定优势。安全性研究结果显示,舒血宁注射液的不良反应以过敏样反应为主,相关症状在停药后大多可以逐渐消退,不需要进行特殊处置,这也与该药的药品说明书中不良反应标注信息相吻合[29-30]。此外,缺血性脑卒中的恢复期可持续至发病后6 个月以上,需要后期的随访和数据采集才能反映相关治疗方法的长期疗效。而尽管部分研究设置了随访观察,但随访时间较短,难以客观地对药物的远期疗效及预后进行评估。因此,未来有待于采用更为规范的研究方法对中药注射剂开展药物经济学评价,为临床用药和决策提供科学依据。