参芪口服液联合西医常规方案治疗稳定型心绞痛的疗效及对TLR4/NF-κB 信号通路的影响Δ

玄继昌,楚湘英,岳文伟(1.济宁医学院附属医院邹城院区心内科,山东 济宁 73500;.山东第一医科大学第三附属医院急诊科,济南 50000;3.山东第一医科大学第三附属医院心内科,济南 50000)

稳定型心绞痛(stable angina pectoris,SAP)为常见的心血管疾病类型,与不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)相比,SAP 预后相对较好,但需重视治疗,避免向UA 进展[1-2]。近年来,随着人们生活习惯改变及生活压力增加,SAP 发病人数有所增加,且呈年轻化趋势[3-4]。目前,临床主要采用抗血小板聚集、扩张血管等方案综合治疗SAP,可在一定程度上缓解患者心绞痛症状,降低向UA 进展风险,但对部分患者效果有限[5]。SAP 属于中医学“胸痹”“心痛”范畴,发病与年迈体虚、劳倦内伤等因素有关,其病位在心,涉及肝、脾等脏,为本虚标实之证,主要证候要素组合包括气虚血瘀、气滞血瘀等,治法为益气活血、补虚通络[6]。参芪口服液是一种中成药,主要成分为党参、黄芪,可用于心脾两虚、气血不足引起的神疲乏力、体弱气虚等症,其机制与SAP 中医治法切合。有研究结果显示,SAP 的发病与Toll 样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)炎症信号通路过度活化有关[7]。基于此,本研究旨在通过TLR4/NF-κB 信号通路,探讨参芪口服液联合西医常规治疗SAP 的效果及可能机制,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020 年2 月至2021 年6 月济宁医学院附属医院邹城院区心内科收治的SAP 患者108 例。纳入标准:符合SAP诊断标准[8],休息或含服硝酸甘油后心绞痛缓解,且经临床表现、心电图等检查确诊;为劳累型心绞痛;认知功能正常可配合治疗。排除标准:凝血功能异常者;既往有心肌梗死发作史者;UA、扩张型心肌病、肺源性心脏病、心脏瓣膜病、心力衰竭、先天性心脏病或心律失常者;严重肝肾功能障碍者。本研究经医院伦理委员会批准(批准文号:pz200691)。根据临床病例随机表将患者分为联合组(54 例)、对照组(54 例)。联合组患者中,男性32 例,女性22 例;年龄47～76 岁,平均(61.38±6.82)岁;病程0.5～6.2 年,平均(3.02±1.21)年;合并症:高血压27 例,高脂血症30 例,糖尿病14 例,慢性阻塞性肺疾病14 例。对照组患者中,男性35 例,女性19 例;年龄46～78 岁,平均(63.02±7.51)岁;病程0.5～7.0 年,平均(3.31±1.09)年;合并症:高血压30 例,高脂血症28 例,糖尿病16 例,慢性阻塞性肺疾病12 例。两组患者性别、年龄、病程及合并症等基线资料均衡可比。

1.2 方法

对照组采用常规治疗,嘱患者低脂低盐饮食,增加富含维生素食物的摄入,避免劳累,适当进行活动(30 min/d,每周5 d),规律作息,戒烟戒酒,心理压力明显者进行心理疏导,同时给予常规抗心绞痛药物治疗,针对合并症进行对症治疗。联合组患者在常规治疗基础上加用参芪口服液(规格:每支装10 mL),1 次10 mL,口服,1 日2 次。两组患者均治疗4 周,评估效果。

1.3 观察指标

(1)心电图疗效。(2)治疗前、治疗4 周的心绞痛症状,包括心绞痛发作频率、持续时间。(3)治疗前、治疗4 周的血液流变学指标[血浆黏度(PV)、纤维蛋白原(FIB)和红细胞聚集指数(RCAI)]水平、T 淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)水平、外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量。取清晨外周静脉血9 mL,均分为3 份,其中1 份采用优利特LBY-N7500A 全自动血液流变仪检测血液流变学指标水平;1 份采用FACSCalibur 流式细胞仪(美国BD 公司)检测CD3+、CD4+和CD8+水平,计算CD4+/CD8+;1 份采用实时荧光PCR 仪检测外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA,通过2-△△CT法分析相对表达量,试剂盒均购自珠海丽珠试剂股份有限公司。(4)统计不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

心电图疗效参照《中药新药临床研究指导原则》[9]进行评定,心电图正常为显效;S-T 段经治疗后回升＞0.05 mV,但未至正常水平,主要导联倒置T 波变浅,或T 波由平坦变直立,房室或室内传导阻滞改善为有效;未达显效、有效标准为无效。显效、有效计入总有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

联合组患者的总有效率高于对照组(92.59%vs.75.93%),差异有统计学意义(χ2=5.655,P=0.017),见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups[cases (%)]

2.2 心绞痛症状

治疗前,两组患者心绞痛发作频率、持续时间的差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗4 周后,两组患者的心绞痛发作频率均较治疗前降低,持续时间均较治疗前缩短;且与对照组比较,联合组患者心绞痛发作频率降低更显著,持续时间缩短更显著,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后心绞痛症状比较()Tab 2 Comparison of symptoms of angina pectoris between two groups before and after treatment ()

表2 两组患者治疗前后心绞痛症状比较()Tab 2 Comparison of symptoms of angina pectoris between two groups before and after treatment ()

注:与同组治疗前比较,aP＜0.05Note:vs.thesamegroup before treatment,aP＜0.05

2.3 血液流变学

治疗前,两组患者PV、FIB、RCAI 水平的差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗4 周后,两组患者的PV、FIB、RCAI 水平均较治疗前降低,且联合组患者低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后血液流变学比较()Tab 3 Comparison of hemorheology between two groups before and after treatment ()

表3 两组患者治疗前后血液流变学比较()Tab 3 Comparison of hemorheology between two groups before and after treatment ()

注:与同组治疗前比较,aP＜0.05Note:vs.the same group before treatment,aP＜0.05

2.4 T 淋巴细胞亚群

治疗前,两组患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗4 周后,两组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低;且与对照组比较,联合组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高更显著,CD8+水平降低更显著,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较()Tab 4 Comparison of T lymphocyte subsets between two groups before and after treatment ()

表4 两组患者治疗前后T 淋巴细胞亚群比较()Tab 4 Comparison of T lymphocyte subsets between two groups before and after treatment ()

注:与同组治疗前比较,aP＜0.05Note:vs.thesamegroup before treatment,aP＜0.05

2.5 外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量

治疗前,两组患者外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量的差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗4 周后,两组患者外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量较治疗前降低,且联合组患者降低更显著,差异均有统计学意义(P＜0.05),见表5。

表5 两组患者外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量比较()Tab 5 Comparison of relative expression levels of TLR4 and NF-κB mRNA in peripheral blood mononuclear cells between two groups ()

表5 两组患者外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量比较()Tab 5 Comparison of relative expression levels of TLR4 and NF-κB mRNA in peripheral blood mononuclear cells between two groups ()

注:与同组治疗前比较,aP＜0.05Note:vs.thesamegroup before treatment,aP＜0.05

2.6 不良反应

联合组患者出现3 例消化不良,1 例疲劳;对照组患者出现2 例消化不良,1 例疲劳。联合组与对照组患者不良反应发生率比较[7.41%(4/54)vs.5.56%(3/54)],差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000)

3 讨论

SAP 的主要发病机制为患者冠状动脉发生粥样硬化,造成血管狭窄或阻塞,心肌耗氧量增加,致使供氧与耗氧失衡,心肌内积累过多乳酸、磷酸、多肽类等代谢产物,刺激交感神经末梢诱发疼痛感[10-11]。SAP 的治疗关键在于增加冠状动脉血流量,降低心肌耗氧量[12-13]。常规的西药综合方案对轻度心绞痛患者效果确切,但对中重度患者难以达到预期效果。因此,仍需探寻更为科学有效的治疗方案。

中成药具有中医药的多靶点治疗优势,且服用方便,已成为SAP 辅助治疗的重要方案。参芪口服液中,党参性平,味甘,归肺、脾经,补气益血、养心安神[14];黄芪性温,味甘,补气固表[15]。本研究首次加用参芪口服液治疗SAP,结果显示,联合组患者的总有效率提升至92.59%,对照组患者为75.93%,且联合组患者的心绞痛症状及血液流变学显著改善,无不良反应增加。可能与参芪口服液的以下作用机制有关:(1)党参可作用于心血管系统,促进机体物质代谢,增加蛋白质、RNA、DNA 合成,减少心肌细胞凋亡,同时有助于提高超氧化物歧化酶活性,降低机体丙二醛含量,抑制心肌细胞乳酸脱氢酶释放,保护缺血性心肌细胞免受损伤[16-17]。(2)黄芪中的黄芪皂苷可有效扩张外周血管,改善心肌缺血,降低心脏负荷;黄酮及生物碱成分具有抑制自由基合成、清除自由基的双重功效,可保护线粒体,改善能量代谢,预防缺血再灌注损伤[18-19]。

SAP 患者心肌损伤后自身抗原启动免疫应答,出现细胞免疫功能紊乱,T 淋巴细胞亚群失调[20-21]。同时,致炎与抗炎因子失衡贯穿动脉粥样硬化全过程,TLR4 可介导免疫与炎症反应,引起NF-κB 激活,促进血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1、肿瘤坏死因子α、血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1 等促炎细胞因子产生,加剧炎症反应,加重血管损伤,促进SAP 的发生、发展,已成为心血管风险检测的标志物[22-23]。本研究结果显示,治疗4 周后,两组患者外周血单核细胞TLR4、NF-κB mRNA 相对表达量,以及CD8+水平均较治疗前降低,且联合组患者低于对照组;两组患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均较治疗前升高,且联合组患者高于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。结合参芪口服液的相关作用机制分析原因,可能在于党参可提高巨噬细胞活性,加强巨噬细胞的吞噬能力,提升免疫功能,减轻机体炎症反应[24];黄芪含有的免疫活性物质多样化,其中微量元素和多糖成分不仅可调节固有免疫系统,激活单核-巨噬细胞、树突状细胞,还能调节特异性免疫系统,促进免疫细胞活化、增殖,提高机体免疫功能,促使致炎与抗炎因子恢复平衡[25]。但是,参芪口服液经TLR4/NF-κB信号通路调节机体炎症、免疫的具体作用过程仍需更多基础实验进一步探明。

综上所述,在常规方案基础上加用参芪口服液治疗SAP,可进一步减轻患者的心绞痛症状,改善血液流变学,调节免疫功能,提高治疗效果,可能作用机制与抑制TLR4/NF-κB 信号通路激活有关。