温针灸对类风湿关节炎患者关节超声表现及血清 CCL19、ANGPTL2的影响

阮玲娟,杨筱绯,陈春燕

(浙江省安吉县人民医院,湖州 313300)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性自身免疫性疾病,病变主要累及四肢中小关节,以进展性的滑膜炎、血管翳形成、骨和软骨破坏为主要病理改变,以对称性的多关节肿痛、变形、功能受限等为主要临床表现[1-2]。该病致残率高,若病情控制不佳,发展到后期会因严重的骨质破坏导致关节畸形及功能丧失,摧残患者身心健康,极大影响患者生活质量[3]。非甾体抗炎药可快速消除关节局部炎症反应,减轻患者痛苦,但不能延缓疾病进展,且药物的胃肠道反应、肝肾功能损害、心血管事件风险不可避免[4];抗风湿药是治疗 RA的核心用药,可抑制免疫反应,延缓关节破坏、骨侵蚀的进展,但起效较慢,确诊后需及早使用、长期维持治疗[5];生物制剂疗效显著,但价格昂贵,患者依从性较低,并有严格的禁忌证,会诱发、加重其他免疫疾病[6]。近年来,针刺、艾灸在治疗 RA方面取得满意疗效,发挥扶正祛邪、活血通络作用,调节机体免疫,抑制炎症反应,改善 RA患者临床症状及生活质量[7-8]。故本研究采用温针灸治疗RA,观察其对关节超声表现及血清趋化因子配体19(C-C motif chemokine ligand 19, CCL19)、血管生成素样蛋白 2(angiopoietin like protein 2, ANGPTL2)的影响,报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年9月浙江省安吉县人民医院就诊的70例RA患者,以随机数表法分为对照组、观察组,每组35例。对照组因工作、交通原因脱落4例;观察组因工作原因脱落2例。最终纳入分析对照组31例,观察组33例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照2010年美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟《类风湿关节炎分类标准》[9]制定RA诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]寒湿痹阻证辨证标准。主症为关节冷痛,晨僵、屈伸不利;次症为阴雨天加重,舌淡苔白,脉弦紧。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准;②年龄 18～70岁;③神志清楚;④依从性好,签署知情同意书。

1.4 排除标准

①晚期重度RA;②伴有其他免疫疾病;③妊娠、哺乳期妇女;④伴有严重的心、脑血管等系统疾病;⑤对相关药物过敏。

1.5 剔除及脱落标准

①出现严重不良反应或自行退出;②患者自行接受其他治疗;③临床资料缺失。

2 治疗方法

2.1 对照组

口服甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司,国药准字H31020644)10 mg,每周 1次;服用甲氨蝶呤 24 h后,口服叶酸(天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020215)10 mg,每周1次。共治疗12周。

2.2 观察组

在对照组基础上予温针灸治疗。取合谷、肾俞、足三里及阿是穴(1～2个)。患者取仰卧位,常规消毒后,以0.30 mm×40 mm毫针直刺合谷、足三里及阿是穴,合谷、足三里针刺深度 20～25 mm,阿是穴根据具体部位针刺合适深度;行提插捻转手法,得气后将长约15 mm艾段置于针柄,每穴2壮,留针30 min;后患者调整至俯卧位,以 0.30 mm×40 mm毫针直刺肾俞,深度20～25 mm,行提插捻转手法,得气后将长约15 mm艾段置于针柄,每穴2壮,留针30 min。每周治疗5次。共治疗12周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 关节压痛、肿胀个数及晨僵时间

治疗前后比较两组关节压痛、肿胀个数及晨僵时间。

3.1.2 疾病活动性评分(disease activity score-28,DAS28)[11]

治疗前后以 DAS28评估两组患者疾病活动性。DAS28分数越高,表示疾病活动度越高。

3.1.3 常规检验指标

比较两组患者治疗前后血清红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)的变化。

3.1.4 关节超声表现[12]

治疗前后采用多普勒超声诊断仪扫查患者腕关节,比较腕关节滑膜厚度及血流信号。血流信号分级为 0级,正常;Ⅰ级,单一血管信号;Ⅱ级,融合的血管信号不超过1/2区域;Ⅲ级,融合的血管信号超过1/2区域。

3.1.5 血清CCL19、ANGPTL2水平

治疗前后,抽患者3～5 mL静脉血,以酶联法检测CCL19、ANGPTL2水平。

3.2 疗效标准[10]

显效:关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间明显改善,ESR与CRP明显改善或接近正常。

有效:关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间有所好转,ESR或CRP有改善。

无效:关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间无好转,ESR、CRP均不在正常值范围内。

3.3 统计学方法

采用SPSS22.0统计分析。计数资料比较采用卡方检验;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验;等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

观察组的总有效率为90.9%,高于对照组的64.5%(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间比较

治疗前,两组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间均减少(P＜0.05),观察组少于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间比较 (±s)

表3 两组治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 关节压痛数(个) 关节肿胀数(个) 晨僵时间(min)对照组 31 治疗前 11.74±2.82 8.38±3.30 95.67±43.38治疗后images/BZ_82_1348_2948_1367_2997.png6.61±2.34images/BZ_82_1724_2948_1743_2997.png5.48±2.27images/BZ_82_2138_2948_2156_2997.png70.84±27.63观察组 33 治疗前 10.42±3.69 8.87±2.72 104.94±46.81治疗后images/BZ_82_1348_3092_1385_3141.png4.15±1.71images/BZ_82_1724_3092_1762_3141.png3.09±2.01images/BZ_82_2138_3092_2175_3141.png37.82±15.50

3.4.3 两组治疗前后DAS28评分比较

治疗前,两组DAS28评分比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组DAS28评分均降低(P＜0.05),观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后DAS28评分比较 (±s,分)

表4 两组治疗前后DAS28评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 DAS28对照组 31 治疗前 6.72±0.46治疗后images/BZ_83_1115_726_1134_775.png5.58±0.35观察组 33 治疗前 6.66±0.49治疗后images/BZ_83_1115_870_1153_919.png4.26±0.57

3.4.4 两组治疗前后血清ESR、CRP水平比较

治疗前,两组血清ESR、CRP水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组血清ESR、CRP水平均降低(P＜0.05),观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清ESR、CRP水平比较 (±s)

表5 两组治疗前后血清ESR、CRP水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 ESR(mm/h) CRP(mg/L)对照组 31 治疗前 76.20±25.71 41.81±16.68治疗后images/BZ_83_1886_583_1904_632.png61.23±20.66images/BZ_83_2171_583_2190_632.png27.94±9.85观察组 33 治疗前 79.05±30.67 39.58±15.70治疗后images/BZ_83_1886_727_1923_776.png26.41±11.83images/BZ_83_2171_727_2209_776.png18.22±6.41

3.4.5 两组治疗前后腕关节滑膜厚度、滑膜血流信号分级比较

治疗前,两组腕关节滑膜厚度及血流信号分级,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组腕关节滑膜厚度均减小(P＜0.05),观察组小于对照组(P＜0.05);对照组滑膜血流无明显变化(P＞0.05),观察组滑膜血流改善(P＜0.05),且优于对照组(P＜0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后腕关节滑膜厚度、滑膜血流信号分级比较

3.4.6 两组治疗前后血清CCL19、ANGPTL2水平比较

治疗前,两组血清CCL19、ANGPTL2水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组血清 CCL19、ANGPTL2水平均降低(P＜0.05),观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表7。

表7 两组治疗前后血清CCL19、ANGPTL2水平比较(±s)

表7 两组治疗前后血清CCL19、ANGPTL2水平比较(±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_83_728_2455_859_2504.pngCCL19images/BZ_83_1052_2455_1183_2504.pngANGPTL2对照组 31 治疗前 770.16±268.01 5.74±0.98治疗后images/BZ_83_857_2599_875_2648.png591.62±258.76images/BZ_83_1132_2599_1151_2648.png4.71±0.92观察组 33 治疗前 810.18±326.41 5.92±1.23治疗后images/BZ_83_857_2743_894_2792.png470.42±195.46images/BZ_83_1132_2743_1169_2792.png3.61±0.69

4 讨论

类风湿关节炎(RA)是非单一致病因素引起、发病机制复杂的免疫系统疾病,与遗传、环境、激素水平、免疫等因素相关,其中,免疫紊乱是 RA主要的发病机制[13]。甲氨蝶呤是改善病情抗风湿药的代表,为治疗RA的首选药物,具有抗炎、免疫抑制作用,可抑制滑膜细胞增生、血管翳形成,减轻炎症细胞浸润,阻止软骨、骨的破坏,长期使用可使病情得到控制,改善长期预后[14]。但甲氨蝶呤的胃肠道反应较大,需隔日服用叶酸以预防、减轻其副作用,减少由甲氨蝶呤不良反应带来的停药可能性[15]。

中医学认为,患者素体正气不足,肝肾气血亏虚,筋脉失养,风寒湿热等外邪乘虚而入,侵髓、入骨、伤筋,致筋脉拘急,筋骨挛痛,日久则气血津液不通,痰瘀互结,故疾病反复不愈、关节肿大变形[16]。王建等[17]对北京、安徽、上海、广东、浙江等地的1602例RA患者进行横断面调查,分析中医证候分布特点,发现寒湿痹阻证患者占总数的 19.82%,仅次于湿热痹阻证。可见,寒湿痹阻证是 RA临床常见证型,多见于急性活动期,治疗应以散寒除湿、通络止痛为原则。

温针灸将针刺得气与艾灸温热作用相结合,发挥“温”“通”“补”功效,适用于寒盛湿重、经络壅滞之证。合谷邻近腕、掌指关节,善于调气血、通经络、除痹痛;肾俞可补肾强骨、温阳通络;足三里调补气血、濡养筋肉。动物实验结果显示,艾灸足三里、肾俞可减轻RA家兔模型的关节滑膜炎症,抑制滑膜细胞分泌炎症因子,调控核因子-κB信号通路相关分子表达,从而减轻相关症状[18]。诸穴相配,共奏温阳散寒除湿、舒筋通痹止痛之功。结果显示,观察组总有效率高于对照组,两组关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、DAS28评分、血清ESR和CRP水平均降低,观察组均少于对照组。说明,在甲氨蝶呤基础上,加用温针灸可提升临床疗效,缓解RA患者临床症状,改善疾病活动度,降低ESR、CRP水平。

关节超声可直观量化反映病变关节滑膜增生、关节积液、软骨及骨破坏情况,对于炎症、骨改变的观察较为直接、精准、便捷,对RA病情进展、活动度监测、疗效评价较为准确,优于临床查体及X线检查,且操作简单、直观、无创伤[19-20]。关节滑膜炎越严重,关节超声探测到的血流信号就越丰富,炎症性关节表面的滑膜增厚也越明显[21],故本研究在治疗前后对RA较易侵犯的腕关节进行扫查,比较其关节滑膜厚度、滑膜血流信号分级,以评估治疗效果。结果显示,治疗后,两组腕关节滑膜厚度均减小,观察组小于对照组;对照组滑膜血流无明显变化,观察组滑膜血流改善明显,且优于对照组。这表明,温针灸可减小腕关节滑膜厚度,改善滑膜血流,抑制关节滑膜炎症。

CCL19是趋化因子家族重要的一员,在RA患者关节液中的表达明显升高[22-23],可诱导巨噬细胞分泌白介素 8,并诱导滑膜组织成纤维细胞中血管内皮生长因子、血管紧张素Ⅰ的产生,促进新生血管的形成,使更多炎性细胞、细胞因子聚集到病灶关节,加重RA病情[24-25]。ANGPTL2是与血管生成相关的一类糖蛋白[26-27]。其作为炎症介质可上调白介素 6、白介素 1β等炎症因子水平,增强单核-巨噬细胞趋化活性,促进纤维样滑膜细胞、软骨细胞释放基质金属蛋白酶,以参与RA炎症反应过程[28]。ANGPTL2在RA患者滑膜组织、血清中高表达,通过增强血管内皮细胞、单核细胞趋化活性,诱导血管翳形成[29-30]。治疗后,两组血清CCL19、ANGPTL2水平均降低,观察组低于对照组,提示温针灸可降低血清CCL19、ANGPTL2水平,其治疗RA的机制可能与此相关。

综上所述,温针灸治疗 RA疗效显著,可缓解患者临床症状,改善疾病活动度,降低ESR、CRP水平,减小腕关节滑膜厚度,减少腕关节滑膜血流,这可能与其降低血清CCL19、ANGPTL2水平有关。