他汀类药物致过敏反应分析

曹 雪，李艳娇，宋燕青，胡 雪

(吉林大学第一医院药学部，长春 130021)

他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇合成，加速血清低密度脂蛋白分解代谢，还可抑制极低密度脂蛋白合成[1]。他汀类药物适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者。目前，我国临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等品种，绝大多数患者对他汀类药物的耐受性良好，不良反应多见于接受大剂量他汀类药物治疗者，常见的药品不良反应有肝功能异常、肌炎、横纹肌溶解、头痛、失眠和抑郁，以及消化不良、腹泻、腹痛和恶心等消化道症状[1]。近年来，随着他汀类药物在临床上的广泛应用，关于其导致过敏反应的报告也逐年增多，严重者可引发过敏性休克、血管神经性水肿，危及生命。本研究通过检索我院上报国家药品不良反应监测网的数据及国内文献数据库，收集他汀类药物致过敏反应个案报道，对该不良反应的临床特点及发生规律进行分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年1月至2021年3月我院上报国家药品不良反应监测网的他汀类药物发生过敏反应的病例。同时，检索2000年1月至2021年3月中国知网、万方数据库和维普数据库中收录的他汀类药物致过敏反应文献。通过逐篇查阅原文，剔除综述、描述不详细、重复报道以及按照2010年版《药品不良反应报告和监测管理方法》无法判断药品不良反应因果关系的报告。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，详细阅读相关个案报道，提取患者性别、年龄、药品名称、用药剂量、临床症状、用药后出现ADR时间、治疗措施、关联性评价及转归等有效信息，通过Excel软件进行统计分析。

1.3 药品不良反应关联性评价判定依据

按照2010年版《药品不良反应报告和监测管理办法》及相关文献[2-4]，确定药品不良反应关联性评价标准，见表1。

表1 药品不良反应关联性评价标准

2 结果

检索文献获得符合标准的他汀类药物致过敏反应的有效个案报道26篇[5-30](26例，病例1—26)，该院上报他汀类药物致过敏反应4例(病例27—30)，共30例，见表2。

表2 他汀类药物致过敏反应的病例分析

2.1 他汀类药物所致过敏反应的基本情况

30例他汀类药物所致过敏反应中，男性患者19例(占63.33%)，女性患者11例(占36.67%)；患者年龄32～85岁，平均年龄61.4岁，其中≥60岁15例(占50.00%)；29例患者(占96.67%)他汀类药物的使用剂量在正常给药剂量范围内，1例(占3.33%)未提及；存在药物过敏史的有4例(占13.33%)，未提及26例(占86.67%)；发生过敏反应的药品中，辛伐他汀5例(占16.67%)，阿托伐他汀15例(占50.00%，包括先后服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀1例、阿托伐他汀联合卡马西平1例)，瑞舒伐他汀5例(占16.67%)，普伐他汀4例(占13.33%)，氟伐他汀1例(占3.85%)。

2.2 用药后发生过敏反应的时间

30例病例中，过敏性反应发生时间为用药后≤3 d的有17例(占56.67%)，最短为口服后5 min，最长为连续口服6个月；其中过敏性休克3例，均在口服30 min内发生；出现药物热2例，常发生在用药后9～11 d。

2.3 他汀类药物所致过敏反应的临床表现

30例病例中，19例(占63.33%)为不同程度的药疹，主要表现从轻度皮疹、瘙痒到严重的剥脱性皮炎，涉及药品有阿托伐他汀(9例)、辛伐他汀(3例)、普伐他汀(4例)、瑞舒伐他汀(2例)以及先后服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均出现药疹(1例)；阿托伐他汀诱发过敏性休克3例，均出现皮疹、瘙痒，随后出现呼吸困难、意识丧失等情况；阿托伐他汀诱发过敏性哮喘1例，表现为胸闷、气短；瑞舒伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀诱发局部乃至全身水肿5例，其中诱发血管神经性水肿2例；阿托伐他汀和瑞舒伐他汀诱发药物热各1例，表现为迟发型的低热。

2.4 过敏反应的治疗措施与转归

发生过敏反应后，根据患者的不良反应严重程度，采取了及时有效的对症治疗，如常规给予抗组胺药、糖皮质激素治疗等。有5例(占16.67%)报告了更换其他调节血脂药替代治疗方案，1例(占3.33%)先后应用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均出现皮肤过敏，患者表示不再应用他汀类药物治疗。所有患者均好转，未发生死亡事件。

2.5 他汀类药物致过敏反应的关联性评价

30例他汀类药物致过敏反应的关联性评价：“肯定”11例(占36.67%)，“很可能”17例(占56.67%)，“可能”2例(占6.67%)。

3 讨论

本研究共纳入他汀类药物致过敏反应30例，男性(19例，占63.33%)多于女性(11例，占36.67%)，由于收集文献数据有限，性别上是否存在显著差异还有待临床进一步观察、研究和验证。从年龄上看，他汀类药物致过敏反应主要发生在≥60岁患者中，可能的原因是心血管疾病主要发生于中老年人群，其应用他汀类药物相对较多，因此发生不良反应的可能性较大。有过敏史的患者4例(占13.33%)，而26例(占86.67%)未提及过敏史情况，提示医务人员应询问患者过敏史以及既往病史，告知他汀类药物可能的不良反应和处理，以降低治疗的风险。

30例他汀类药物致过敏反应病例中，药疹较常见(19例，占63.33%)，其中7 d内发生药疹13例(占68.42%)，与李维等[31]的研究结果基本一致。药疹通常有一定的潜伏期，一般首次用药4～20 d出现；若再次用该药或与其化学结构相类似的药物，机体已处于致敏状态，常在24 h内出现[26]。过敏性休克3例(占10.00%)，均在口服药物后30 min内发生，与多数过敏性休克发生时间基本一致[32]。3例病例发病时均伴有明显的荨麻疹伴瘙痒症状。2例出现的药物热较迟缓，发生在用药后9～11 d。药物热属于Ⅲ型变态反应，常与特异性体质有关，由免疫反应介导[33]。他汀类药物致药物热较罕见，发热原因通常无法用感染加重或继发感染来解释，其热度与用药时间点一致，随着药物代谢而降低，典型的药物热常出现在用药后7～10 d[24，34]。因此，应掌握发热规律，警惕药物热的发生。

血管神经性水肿多发生于首次用药后数小时至1周后[35]。本研究结果显示，他汀类药物诱发的血管神经性水肿中，面部、眼睑水肿均在用药后12 h内发生，阴部水肿较之稍晚，于用药第2或3日发生。药物所致血管神经性水肿属于Ⅰ型变态反应，由于血管扩张和体液外渗所致的真皮、结缔组织或黏膜的水肿，主要发生于组织疏松部位(如眼睑、口唇、舌、外生殖器和喉头等)，也可发生于全身各部位，表现为呈肤色或淡红色，表面光亮，触之有弹性感，可单侧也可对称发生，其中诱发喉头水肿表现为急性呼吸窘迫，可危及生命，应予以重视。病例9，患者服用卡马西平1个月余后加服阿托伐他汀，促使卡马西平诱发剥脱性皮炎和肝损伤。近年来，卡马西诱发重型药疹的不良反应逐年增加，研究结果发现，HLA-B75家族序列与卡马西平所致药疹密切相关。此外，该患者服用的卡马西平和脂溶性他汀类药物(阿托伐他汀)主要由肝脏代谢，均通过CYP3A4途径。魏丽红等[36]经临床观察发现，肝药酶正常的患者，单独服用卡马西平并没有出现严重皮损，加用阿托伐他汀后易出现肝损伤和皮疹，应谨慎应用上述2药，避免长期服用，如必须联合用药，可服用水溶性他汀类药物。

他汀类药物致过敏反应的表现症状不同，包括不同程度的皮肤过敏、过敏性休克、血管神经性水肿和过敏性哮喘。应了解其临床表现症状，一旦发生，立即停用可疑致病药物，及时应用抗组胺药、糖皮质激素等对症治疗，并密切观察病情发展。他汀类药物在心血管疾病领域具有十分重要的作用。本研究中，有5例(占16.67%)病例报告更换其他调节血脂药替代治疗后并未出现之前的过敏反应，而大多数病例未提及是否更换药物。临床上还需权衡利弊，针对疾病发展，结合不良反应情况，及时调整用药方案。

综上所述，他汀类药物能够调节血脂，逆转动脉粥样斑块，其在临床上的应用日益广泛，除了常见的药品不良反应外，其还可诱发过敏反应。临床应用该类药物时，应给予关注，足够重视，及时发现和治疗不良反应，预防不良反应的进一步扩大，并及时报道，为临床安全用药提供参考。