补肾益冲丸联合激素防治中度宫腔粘连术后复粘的临床研究

张丽美，胡 越，廖 玮，刘云平，钟晓玲

(深圳市中医院，广东 深圳 518033)

宫腔粘连是由多种因素导致不可逆的内膜基底层受损，内膜在修复过程中出现肌壁间的相互黏附，从而致宫腔或宫颈局部或全部闭塞的一种疾病，临床表现为经量过少、闭经腹痛、不孕或反复胚胎丢失等[1]。目前国内外采用宫腔镜下宫腔粘连分离术治疗宫腔粘连，其后多采用雌孕激素以促进受损的子宫内膜生长，但治疗期间仍有复粘可能，尤其中重度宫腔粘连再粘连的发生率高[2]。中医认为“经水出诸肾”，宫腔内操作可使胞宫、胞脉受损，离经之血易积而成瘀，故发为本病。肾虚血瘀为宫腔粘连最为多见的证型，治宜补肾活血[3]。补肾益冲丸是深圳市中医院院内制剂，该方以补肾养肝为法，兼以行气活血化瘀。本研究探讨了补肾益冲丸联合雌孕激素序贯疗法预防中度宫腔粘连肾虚血瘀证患者术后再复粘的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合西医中度宫腔粘连标准：根据宫腔粘连范围、子宫内膜厚度、月经状态、既往妊娠史等进行评分，总分9～18分[4]。②参照《中医病证诊断疗效标准》[5]和《中医妇科学》[6]辨证属肾虚血瘀证，主症：行经时间缩短，甚至不足2 d，行经量较既往显著减少，或点滴即净，甚或停闭而不行，色淡或紫黯，或质稀或夹有血块；次症：头晕乏力、腰膝酸痛、耳鸣耳聋或小腹胀痛等；舌脉：舌淡暗或淡红，或舌体瘀点，或舌下脉络紫黑，脉弦细或沉涩。以上必须具有主症且次症至少兼有2项，结合舌脉方可以确诊。③年龄19～40岁，愿意配合治疗并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①合并严重的子宫发育畸形, 如始基子宫等；②合并其他相关子宫或内膜病变者, 如内膜癌前病变及内膜恶性肿瘤、内膜息肉或肌瘤等良性肿瘤、子宫内膜结核等；③单纯宫颈管粘连；④合并其他严重内科疾病、全身性疾病不适合宫腔镜手术操作等；⑤合并其他类似治疗，可能干预本研究指标测量及结果者。

1.3剔除标准 误纳入患者，违背方案用药者或资料不齐者。

1.4一般资料 纳入2020年6月—2021年4月在深圳市中医院妇科就诊的肾虚血瘀证中度宫腔粘连患者60例，通过随机数字表法分配为治疗组和对照组各30例，2组年龄、宫腔操作次数(仅统计人工流产术、钳刮术、诊刮术、清宫术)、妊娠次数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。 本临床研究经深圳市中医院医学伦理委员会批准(K2020-018-01)。

表1 2组肾虚血瘀证中度宫腔粘连患者一般资料比较

1.5治疗方法 2组均在宫腔镜下采用冷刀进行宫腔粘连分离，术后留置宫腔COOK球囊5 d取出，术后给予激素序贯治疗：术后第1天开始服用戊酸雌二醇(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20080036)，每天2次，每次2 mg，连服21 d，最后10 d加服地屈孕酮片(荷兰Solvay Pharmaceuticals B.V.，注册证号H20090470)，每12 h 1次，每次1片；第二周期：于经期的第5天开始服用戊酸雌二醇，每天2次，每次2 mg，连服21 d，最后10 d加服地屈孕酮片，每12 h 1次，每次1片；第三周期服药方法同第二周期。治疗组在对照组治疗基础上从每个周期开始同时给予补肾益冲丸(粤药制字Z20070086，由熟地黄、菟丝子、白芍、山药、鹿角胶、党参、紫河车、续断、黄芩、杜仲、泽兰、香附组成)口服，每天3次，每次10 g，经期停药。于第三周期经净后7 d内返院再次行宫腔镜检查。用药期间若出现阴道少量流血2组患者均不停药。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 分别于治疗前及第三周期治疗结束后按照《中药新药临床研究指导原则》[7]对月经量、经色、经期长短、腰膝酸软、痛经等伴随症状进行评分，计各项得分之和为中医症状积分，各项均按无、轻、中、重程度分别记为0，1，2，3分。

1.6.2子宫内膜厚度及血流参数 分别于治疗前月经黄体期及第三周期治疗中黄体期采用阴道三维彩超测量子宫内膜厚度，采用三维能量多普勒超声测量子宫内膜下血流参数[血管化指数(VI)、血流指数(FI)、血管化血流指数(VFI)]。

1.6.3宫腔粘连评分 治疗前及第三周期治疗中月经净后7 d内行宫腔镜检查，术中根据《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[8]对粘连程度进行评分。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗前2组中医症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组第三周期治疗结束后中医症状积分均明显下降(P均<0.05)，且治疗组中医症状积分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚血瘀证中度宫腔粘连患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组子宫内膜厚度比较 治疗前2组子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05)；第三周期治疗当月2组子宫内膜厚度较治疗前明显增厚(P均<0.05)，治疗组明显厚于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组肾虚血瘀证中度宫腔粘连患者治疗前后子宫内膜厚度比较

2.32组内膜血流参数比较 治疗前2组患者子宫内膜各项血流参数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；第三周期治疗当月2组子宫内膜血流参数均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且治疗组各指标均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组肾虚血瘀证中度宫腔粘连患者治疗前后子宫内膜血流参数比较

2.42组宫腔粘连评分比较 治疗前2组宫腔粘连评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；第三周期治疗中2组宫腔粘连评分均明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组肾虚血瘀证中度宫腔粘连患者治疗前后宫腔粘连评分比较分)

2.52组不良反应发生情况 2组均无脱落失访者，2组治疗前后肝功能、肾功能及血常规等均未见异常。治疗期间治疗组1例患者出现恶心呕吐等不适反应，但尚不影响服药故仍将结果纳入。对照组2例患者因漏服激素出现少量阴道流血，加服后症状缓解。

3 讨 论

宫腔粘连主要与内膜损伤后的修复异常有关，内膜容受性下降致胚胎着床失败或丢失[9]。宫腔镜下宫腔粘连分离术是一种直观、精确、微创的首选

治疗手段，术中采用冷刀可减少能量器械对内膜的副损伤，术后常采用雌孕激素人工周期防治宫腔粘连复发[10-11]。然而，雌激素应用的种类、剂量、治疗时间具有个体差异性，且激素治疗后粘连再发率仍达20%[12]。三维能量多普勒超声可测量子宫内膜及内膜下血流情况，是一种无创、简单、可重复性高的评价内膜容受性的一项重要技术。有学者指出，测量黄体期子宫内膜下血流可进一步预测妊娠结局[13]。

宫腔粘连可按中医学的“月经过少”“闭经”进行辨证论治。既往宫腔操作可致胞宫胞脉受损，术中血溢脉外，易积而成瘀，血不归经，耗伤肾精，血海不能满盛，故见月经过少，甚至经闭不行。患者辨证多属肾虚血瘀型，其治法宜“补肾气，生新血，去瘀血”，使肾精充沛血海满溢，瘀血祛除而胞脉气血运行通畅，月经自然恢复正常[14-15]。刀双婷等[16]对宫腔粘连的中医药用药规律进行数据挖掘，发现排名前6味的药物分别是补益药菟丝子、熟地黄、当归，活血药川芎、丹参、赤芍，表明当代中医治疗宫腔粘连多以滋肾活血为配伍特点。张晓红等[17]以肾虚血瘀作为核心病机，自拟补肾活血防粘汤用于中重度宫腔粘连术后的治疗，发现中西医结合治疗可通过影响结缔组织生长因子(CTGF)的表达，延缓纤维化形成以预防宫腔粘连复发。

补肾益冲丸是深圳市中医院中医妇科专家单志群教授总结多年临证经验而得的验方。既往研究发现，该药可促进卵泡发育，改善子宫内膜形态，改善子宫动脉血流灌注，提高单卵泡周期排卵率[18]。该方中菟丝子平补肾气，杜仲温补肝肾；泽兰活血通经，利水消肿，续断生新血，破瘀血，四药合而为君，具有补肾活血之功。熟地填精益髓，紫河车、鹿角胶滋阴补血，三药共为臣药，血肉有情之品促进内膜生长；佐助药党参、山药补脾益气，以滋补后天而养先天之精。佐制药黄芩清热凉血以降相火。白芍养肝柔肝、香附疏肝行气，两药合用刚柔相济，使肝气调达，气血运行通畅，同为使药。全方诸药合用，共达补肾活血之效。实验证实补肾中药可提高子宫内膜内皮生长因子含量，促进大鼠子宫内膜修复[19]；补肾填精中药有类雌激素的作用，可刺激卵巢增大、子宫增重，加快子宫内膜修复[20]；活血化瘀类中药能降低血液黏稠度，促进血液运行，从而缓解子宫内膜缺血状态，加快局部离经之血的吸收[21]。补肾益冲丸中滋补肾精药物可促进子宫内膜生长增厚，行气活血化瘀药可改善子宫内膜局部微循环，从而提高子宫内膜容受性。另外，大量雌激素的使用可使患者出现乳房胀痛、水肿等不良反应，补肾益冲丸中佐以行气疏肝止痛之品可调达气机，缓解激素使用过程中乳房胀痛等不适，配伍清热利水消肿之品可消激素后水钠潴留之症[22]。全方攻补兼施，寒热同调，术后与雌孕激素联合使用弥补了单纯激素治疗的不足。

本研究结果显示，对照组治疗后的子宫内膜厚度增加，宫腔粘连评分降低，说明宫腔粘连分离术后联合雌孕激素序贯治疗可防治宫腔粘连复粘；治疗后治疗组子宫内膜厚度、内膜血流参数改善情况均优于对照组，且中医症状积分及宫腔粘连评分低于对照组，说明术后中西医结合治疗较单纯激素用药可更有效地预防宫腔粘连复发，且可改善子宫内膜容受性。

综上所述，宫腔粘连术后使用补肾益冲丸联合雌孕激素序贯疗法治疗与单纯雌孕激素治疗相比可增厚患者子宫内膜，改善子宫内膜血流，预防宫腔再次粘连。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。