基于能量代谢对3味山姜属中药黄酮类成分药性归属的初步研究

戴庆玲 陈俊其 何瑞坤 黄焕迪 钟贵 牛新迈 黄少敏 谢旭格 柳俊辉 秦华珍

摘要 目的：通过检测胃溃疡寒证模型大鼠体内能量代谢、物质代谢、脂代谢相关酶的含量，考察高良姜、大高良姜、红豆蔻的黄酮类成分对其表达的影响，以阐述其寒热属性及对胃溃疡寒证模型大鼠能量代谢的影响及作用机制。方法：采用知母水煎液和15%冰乙酸灌胃造胃溃疡寒证模型。以干姜姜辣素为阳性对照，分为空白对照组、阳性对照组、模型组、高良姜高低剂量组、大高良姜高低剂量组、红豆蔻高低剂量组，给药2 d，留取血清、肝组织、胃组织，观察大鼠胃组织病理学变化，通过测定Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶水平考察其黄酮类成分对胃溃疡寒证模型大鼠能量代谢的影响，测定琥珀酸脱氢酶（SDH）、肝糖原水平考察对物质代谢的影响，测定游离脂肪酸（FFA）、脂蛋白脂酶（LIPD）、肝脂酶（LIPC）水平考察对脂代谢的影响。同时测定血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。结果：与空白对照组比较，模型组大鼠肝组织中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、SDH，以及FFA、LIPD、LIPC、SOD水平显著降低（P<0.05，P<0.01），肝糖原水平和血清中MDA水平顯著升高（P<0.05，P<0.01）;与模型组比较，给药组能显著升高肝组织中Ca2+-Mg2+-ATP酶及血清中FFA、SDH水平（P<0.05，P<0.01）;除大高良姜低剂量组、红豆蔻低剂量组外，其余给药组能显著升高肝组织中Na+-K+-ATP酶（P<0.05，P<0.01）;除大高良姜高低剂量组、红豆蔻低剂量组外，其余给药组能显著升高血清SOD水平（P<0.05，P<0.01）;除高良姜低剂量组、大高良姜低剂量组外，其余给药组能显著升高LIPD、LIPC水平（P<0.05，P<0.01）;给药组能显著降低肝糖原水平，以及血清MDA水平（P<0.05，P<0.01）。结论：3味山姜属中药黄酮类成分能够促进能量代谢、物质代谢、脂代谢，可初步判断3味山姜属中药黄酮类成分温热属性，也说明其可调节胃溃疡寒证大鼠能量代谢和物质代谢、脂代谢紊乱，同时通过增强抗氧化能力而发挥抗溃疡作用。

关键词 黄酮类成分;胃溃疡寒证;能量代谢;物质代谢;脂代谢

Abstract Objective：By detecting the contents of enzymes related to energy metabolism，material metabolism，and lipid metabolism in gastric ulcer cold syndrome model rats，the effects of flavonoids of galangal，galangal and cardamom on their expression were investigated，in order to explain their cold-heat properties and Influence and mechanism of action on energy metabolism in rats with gastric ulcer and cold syndrome.Methods：The cold syndrome model of gastric ulcer was established by using anemone decoction and 15% glacial acetic acid.Dry ginger gingerol as the positive control，was divided into a blank control group，a positive control group，a model group，a Alpinia officinarum high and low dose group，a Alpinia galangal high and low dose group，a fruit of Alpinia galangal high and low dose group，for 2 days.The serum，liver tissue and stomach tissue were collected to observe the pathological changes of the rat stomach，and the effect of the flavonoids on the energy metabolism of the rats with gastric ulcer and cold syndrome was investigated by measuring the levels of Na+-K+-ATPase and Ca2+-Mg2+-ATPase.The effects of SDH and liver glycogen were measured to investigate the effect on substance metabolism，and the levels of FFA，LIPD and LIPC were measured to investigate the effect on lipid metabolism.At the same time，the levels of SOD and MDA in serum were determined.Results：Compared with the blank group，the levels of Na+-K+-ATpase，Ca2+-Mg2+-ATpase，SDH，FFA，LIPD，LIPC and SOD in the liver tissues of the model group were significantly decreased（P<0.05，P<0.01），and the levels of liver glycogen and MDA in the serum were significantly increased（P<0.05，P<0.01）.Compared with the model group，the levels of Ca2+-Mg2+-ATPase and FFA and SDH in serum were significantly increased in the treatment group（P<0.05，P<0.01）.Except the low-dose group of Alpinia galangal and the low-dose group of Alpinia galangal fruit，Na+-K+-ATpase in liver tissues was significantly increased in the other treatment groups（P<0.05，P<0.01）.In addition to the high-low dose group of Alpinia galangal and the low-dose group of Alpinia galangal fruit，the serum SOD level of the other groups could be significantly increased（P<0.05，P<0.01）.In addition to the low-dose Alpinia officinarum and low-dose groups of Alpinia galangal，LIPD and LIPC levels were significantly increased in the other groups（P<0.05，P<0.01）.In the treatment group，liver glycogen level and serum MDA level were significantly decreased（P<0.05，P<0.01）.Conclusion：A total of 3 taste ginger mountain belongs to the traditional Chinese medicine（TCM） flavonoids ingredients can promote energy metabolism，substance metabolism，lipid metabolism，three preliminary judgement taste ginger mountain belongs to the traditional Chinese medicine（TCM） flavonoids ingredients warm property，also suggests that the adjustable gastric cold syndrome rats energy metabolism and material metabolism，lipid metabolism disorder，at the same time by enhancing antioxidant capacity and play a role of ulcer.

Keywords Flavonoids; Cold syndrome of gastric ulcer; Energy metabolism; Substance metabolism; Lipid metabolism

中图分类号：R285.5文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.015

同属于山姜属的3味中药高良姜、大高良姜、红豆蔻，其共有性味辛温（热），主归脾胃经，属于温里药，临床上主治脾胃寒证。其主要活性成分黄酮类具有抗炎、镇痛、抗氧化、抗溃疡、抗肿瘤等功效[1-3]。胃溃疡寒证在中医学中属于“胃痛”“胃脘痛”范疇，患者常见胃黏膜损伤，产生胃痛，胀气等症状[4]。寒者热之，热者寒之，温热药对能量代谢、物质代谢有促进作用[5]。有研究表明，大鼠胃溃疡发生与自愈过程中出现了能量与物质代谢异常[6]，许多疾病产生的同时也伴随着脂代谢紊乱。本课题前期研究基础表明，山姜属中药黄酮类成分表明在体外具有良好的抗氧化能力[7-8]。本研究采用知母水煎液和15%冰乙酸灌胃造胃溃疡寒证模型考察3味山姜属中药黄酮类成分的寒热属性及对胃溃疡寒证模型大鼠能量代谢、物质代谢和脂代谢的影响。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物 选取90只SPF级SD雄性大鼠，体质量180～220 g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，动物生产许可证号：SCXK（湘）2019-0004。伦理审批号：DW20210311-021。

1.1.2 药物 知母（亳州市京皖中药饮片厂，批号：190601），质量标准符合2015年版《中华人民共和国药典》要求。高良姜、大高良姜、红豆蔻（安国市冷背药材有限公司，批号：20190901，产地：广西）;干姜提取物（西安宝益丰生物科技有限公司，批号：20190912）。受试药物制备：取适量高良姜、大高良姜、红豆蔻中药饮片分别粉碎成粗粉，依次加入40倍量95%、60%乙醇，每次回流提取4 h，过滤，合并所得的滤液，减压浓缩，回收乙醇至无醇味。将粗提物加适量的水混匀，煮沸，加入1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至10～11，煮沸1 h，过滤，重复2次，合并滤液，滤液加入1 mol/L盐酸溶液调节pH至1～2，水浴保温30 min，放置24 h，析出沉淀，离心，弃去上清液，沉淀用蒸馏水冲洗2～3次，40 ℃真空干燥，得到3味山姜属中药黄酮提取物，备用，用时以0.5%吐温80溶液配成相应浓度。阳性药物制备：以0.5%吐温80将干姜姜辣素配置成相应浓度，备用。

1.1.3 试剂与仪器 Na+-K+-ATP酶（南京建成生物有限公司，批号：20201012）、Ca2+-Mg2+-ATP酶（南京建成生物有限公司，批号：20201012）、琥珀酸脱氢酶（SDH）（南京建成生物有限公司，批号：20201013）、丙二醛（MDA）（南京建成生物有限公司，批号：20201108）、超氧化物歧化酶（SOD）（南京建成生物有限公司，批号：20201108）、肝糖原试剂盒（南京建成生物有限公司，批号：20201013）;游离脂肪酸（FFA）（武汉贝茵莱生物科技有限公司，批号：202008）、脂蛋白脂酶（LIPD）（武汉贝茵莱生物科技有限公司，批号：202008）、肝脂酶（LIPC）试剂盒（武汉贝茵莱生物科技有限公司，批号：202011）。酶标仪（Tecan Infinite，型号：M200 PRO）;电子分析天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司，型号：SQP];离心机（Thermo Fisher，型号：ST16系列台式高性能）;可调式移液器（Eppendorf公司，德国，规格：10 μL，200 μL）;优普系列超纯水器（四川优普超纯科技有限公司，型号：UPK-Ⅱ-60L型）。

1.2 方法

1.2.1 分组与模型制备 在90只SPF级SD大鼠中随机抽取10只大鼠为空白对照组，其余大鼠进行胃溃疡寒证造模。造模药物制备方法：1）冰知母水制备：取知母8 kg，加10倍量的纯水浸泡1 h，煮沸后保持微沸1 h，过滤，再加8倍量水煎40 min，过滤，合并2次滤液，加热浓缩至0.5 g/mL生药浓度，静置冷却，分装保存于4 ℃冰箱备用;2）冰乙酸溶液制备：取一定量的99.5%冰乙酸，加纯水稀释成15%冰乙酸溶液。动物造模方法：每天早上灌服冰知母水（剂量10.44 g/kg，生药量0.5 g/mL，给药量2 mL/100 g，温度4 ℃），下午灌服15%冰乙酸水溶液1 mL，1次/d，连续4 d[9]。造模结束后随机分为模型组、阳性组、高良姜高低剂量组、大高良姜高低剂量组、红豆蔻高低剂量组，共9组。

1.2.2 给药方法 造模结束后第2天开始给药，空白对照组和模型组灌服0.5%吐温80水溶液，阳性组灌服干姜提取物水溶液，受试药物高低剂量组分别灌服相应样品，根据前期研究[10]，以黄酮得率为基础（高良姜黄酮得率为124.1 g/kg、高良姜黄酮得率为98.1 g/kg、红豆蔻黄酮得率为118.5 g/kg），给药剂量为临床用量的4倍与16倍，给药体积均为1 mL/100 g，每隔12 h给药1次，共给药4次。

1.2.3 检测指标与方法 给药后观察大鼠的大便、毛色、精神状态及食欲的变化。治疗结束第2天，将大鼠以10%水合氯醛（0.3 mL/100 g）腹腔注射麻醉，迅速剖开腹部，腹主动脉取血，所取血液室温放置数小时待血清析出，3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃保存待用。摘取全胃，用生理盐水清洗胃内部残渣，肉眼进行形态学观察，观察结束后剪取病灶及周围胃组织一块（约3 mm×10 mm），对照组于相同部位取材，采用4%多聚甲醛固定胃组织，进行常规石蜡包埋切片，HE染色，于光镜下观察大鼠胃黏膜病理学改变。剖开胸腔，取出肝脏放入4 ℃的生理盐水漂洗，清除残留血液，滤纸吸干。切取部分肝组织精确称重，-80 ℃保存待用。按照试剂盒方法测定Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、SDH、肝糖原、FFA、LIPD、LIPC、MDA、SOD水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组大鼠行为体征观察

给完药后，空白对照组大鼠毛发干净，精神状态佳，活动灵活，大便干爽、成型;模型组大鼠毛发脏乱，精神状态较差，行走迟缓，爱聚堆，蜷卧;干姜姜辣素组、高良姜、大高良姜、红豆蔻给药组大鼠毛发及精神状态有所恢复，粪便成形。少量溏烂。

2.2 大鼠胃组织病理学切片观察

胃组织病理切片观察显示，正常大鼠胃组织结构完整，黏膜上皮层细胞排列整齐，上皮层、固有层及黏膜肌层结构清晰，黏膜下层无炎症及水肿现象，肌层及外膜无水中及炎症细胞浸润;胃溃疡寒证模型组大鼠胃黏膜上皮层细胞大量脱落、缺失，上皮层变薄，上皮层、固有层及黏膜肌层结构不清晰，黏膜下层间质水肿，结构变宽，血管扩张充血，并伴随大量炎症细胞浸润，肌层出现少量炎症细胞浸润，外膜层血管呈扩充性水肿;经给药治疗后，干姜姜辣素组黏膜上皮层细胞增值修复，局部排列不规则，腺体形成，黏膜上层、固有层及黏膜肌层结构较为清晰，黏膜下层仍有少量水肿，炎症细胞消失，肌层有少量炎症细胞浸润;3味山姜属中药黄酮类成分高剂量组黏膜层细胞损伤修复，细胞排列较为整齐，黏膜上皮层、固有层及黏膜肌层结构清晰，黏膜下层少量水肿，少量炎症细胞浸润，肌层及外膜层无明显的炎症细胞浸润;3味山姜属中药黄酮类成分低剂量组胃黏膜上皮细胞仍有少量炎症渗出物及脱落缺损，处于修复阶段，固有层可见大量新生血管及肉芽组织，黏膜下层仍见组织水肿，并有少量炎症细胞浸润，肌层进行损伤修复。见图1。与空白对照组大鼠比较，模型组大鼠病理组织切片评分高（P<0.01），病理损伤严重;与模型组比较，干姜姜辣素组，高良姜、红豆蔻、大高良姜高剂量组病理组织切片评分低（P<0.01或P<0.05），病理损伤轻。各给药同剂量组间比较：各给药组间病理组织切片评分差异无统计学意义。见表1。

2.3 对胃溃疡寒证模型大鼠肝组织Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、SDH、肝糖原水平的影响

与空白对照组比较，模型组大鼠肝组织Na+-K+-ATP、Ca2+-Mg2+-ATP酶水平显著降低（P<0.05，P<0.01）;与模型组比较，阳性药组能显著升高Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶水平（P<0.05），高良姜、大高良姜、红豆蔻给药组能显著升高Na+-K+-ATP酶水平（P<0.05，P<0.01），除大高良姜、红豆蔻低剂量组外，其余给药组能显著升高Ca2+-Mg2+-ATP酶水平（P<0.01）。见表2。与空白对照组比较，模型组大鼠肝组织肝糖原水平显著升高（P<0.01），SDH显著降低（P<0.01）;与模型组比较，高良姜、大高良姜、红豆蔻黄酮类成分给药组能显著降低大鼠肝组织肝糖原水平（P<0.05），显著升高SDH（P<0.01，P<0.05）。见表3。

2.4 对胃溃疡寒证模型大鼠血清FFA、LIPD、LIPC、SOD、MDA水平的影响

与空白对照组比较，模型组大鼠FFA、LIPD、LIPC水平显著降低（P<0.01）;与模型组比较，高良姜、大高良姜、红豆蔻黄酮类成分给药组能显著升高FFA水平（P<0.01，P<0.05），除高良姜低剂量、大高良姜低剂量组外，其余给药组均能显著升高LIPD、LIPC水平（P<0.01，P<0.05）。见表4。与空白对照组比较，模型组SOD水平显著降低，MDA水平显著上升（P<0.01）;与模型组比较，除高良姜低剂量组外，其余给药组均能提高SOD水平，3味药给药组均可抑制MDA水平（P<0.05，P<0.01）。见表5。

3 讨论

胃黏膜充血性水肿、糜烂及胃黏膜出血性损伤是胃溃疡的主要病理特征，通过对胃溃疡病理观察，能够直观对病理状态进行把控，并对治疗效果进行评价。本实验研究发现，胃溃疡寒证大鼠病理状态多呈现胃黏膜上皮细胞脱落、损伤及炎症物质浸出，黏膜下层多有炎症细胞浸润，肌层出现充血性水肿。给药治疗后，3味山姜属中药黄酮高剂量组大鼠胃黏膜上皮细胞均出现修复、增厚的状态，黏膜下层炎症细胞浸润减少，肌层充血性水肿减轻，低剂量组则表现为黏膜上层逐渐修复状态，黏膜下层炎症细胞浸润较少，肌层充血性水肿较轻，表明3味山姜属中药黄酮能够对胃溃疡寒证大鼠胃黏膜进行修复，达到胃溃疡寒证的治疗效果。

Na+-K+-ATP酶与ATP分解有密切关系，酶活性增加伴随着ATP消耗增加[11]。Ca2+-Mg2+-ATP酶是另一種通过消耗ATP来维持细胞内Ca2+和Mg2+浓度稳定重要的酶，该酶活性的升高也会伴随ATP消耗的增加[12]。Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的变化能反映ATP的状态。本研究结果显示，胃溃疡寒证模型大鼠Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶水平显著降低，说明胃溃疡寒证模型大鼠出现能量代谢障碍，高良姜、大高良姜、红豆蔻给药组能显著升高胃溃疡寒证大鼠Na+-K+-ATP酶（大高良姜、红豆蔻低剂量组除外），高良姜、大高良姜、红豆蔻给药组能显著升高胃溃疡寒证模型大鼠Ca2+-Mg2+-ATP酶水平，表明高良姜、大高良姜、红豆蔻能促进胃溃疡寒证大鼠能量代谢。

琥珀酸脱氢酶是有氧氧化三羧酸循环途径中一种重要的酶，是三羧酸循环中的第一个脱氢酶，也是线粒体的标志酶，它的活力变化可以影响线粒体功能，反映物质代谢的速度[13]。本研究结果显示，胃溃疡寒证模型大鼠SDH水平显著降低，高良姜、大高良姜、红豆蔻能显著升高胃溃疡寒证大鼠SDH水平，表明高良姜、大高良姜、红豆蔻可调节胃溃疡寒证模型大鼠物质代谢的紊乱。肝糖原对稳定血糖水平起到调节作用，可在进食时将多余的葡萄糖合成糖原储存在肝脏，当机体需要时，肝糖原又转化为葡萄糖，释放入血液中，以满足各组织器官所需的能量。研究结果显示，胃溃疡寒证模型大鼠肝糖原水平显著升高，高良姜、大高良姜、红豆蔻能显著降低胃溃疡寒证模型大鼠肝糖原水平，表明胃溃疡寒证模型大鼠糖原分解加快，而高良姜、大高良姜、红豆蔻能调节胃溃疡寒证模型大鼠糖原代谢的紊乱。

LIPD是脂蛋白代谢的关键酶，在体内脂质代谢中起关键作用，其主要作用是将血液中乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）中的三酰甘油水解为甘油和游离脂肪酸，对其他蛋白也起到调节作用;LIPC与LIPD同属一个脂酶家族，也可起到水解脂肪作用[14-16]。漆晓琼等[17]在热性中药高良姜对大鼠能量代谢影响的研究中发现高良姜能够增加血清FFA、LIPD、LIPC水平，有促进能量代谢的作用。本研究结果显示胃溃疡寒证模型组大鼠FFA、LIPD、LIPC水平显著降低，高良姜、大高良姜、红豆蔻黄酮类成分给药组均能升高FFA、LIPD、LIPC水平。表明高良姜、大高良姜、红豆蔻黄酮类成分可调节胃溃疡寒证模型大鼠脂代谢的紊乱。

超氧化物歧化酶（SOD）是生物体内的一种抗氧化酶，其含量的高低反映了机体清除自由基能力的大小，酶活性越低，机体清除自由基能力越弱，炎症则趋于严重[18]。很多病理形成的过程，包括胃溃疡的形成，与氧自由基所致的细胞损伤密切相关[19]。丙二醛是氧化应激常用的标志物，多由不饱和脂肪酸过氧化分解产生，常被用来间接反映机体的自由基代谢变化及细胞的损伤程度[20]。本研究结果显示，胃溃疡寒证模型大鼠SOD水平显著降低，MDA水平有显著升高趋势;除高良姜低剂量组外，高良姜、红豆蔻高剂量组能显著升高胃溃疡寒证模型大鼠SOD水平，其余组SOD均有所升高，高良姜、大高良姜、红豆蔻能显著降低MDA水平。结果表明，高良姜、大高良姜、红豆蔻可通过减少氧自由基和抑制体内脂质过氧化对胃黏膜的损伤发挥抗溃疡作用。

综上所述，高良姜、大高良姜、红豆蔻黄酮类成分能够促进能量代谢、物质代谢、脂代谢，可初步判断高良姜、大高良姜、红豆蔻黄酮类成分为温热属性，也说明其可调节胃溃疡寒证大鼠能量代谢和物质代谢、脂代谢紊乱，同时通过增强抗氧化能力而发挥抗溃疡作用，其治疗胃溃疡作用与调节能量代谢、物质代谢紊乱以及清除氧自由基机制有关。

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（2021-01-03收稿 本文编辑：吴珊）