瑞舒伐他汀联合双环醇治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效

梁琼，庄捷，刘江建

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在临床中较为常见，患者主要临床表现为腹胀、全身乏力、发热、下肢水肿等，NASH发生可能与遗传、环境、代谢和饮食等因素相关[1]。临床研究显示，在常规肝穿刺活检术中，非酒精脂肪肝检出率高达1.2%～9.0%，NASH是导致肝酶异常的常见原因，且NASH与肝硬化、肝功能衰竭等关系密切[2]，因此，加强对NASH的有效防治十分重要，可减少NASH患者的肝脏负担。临床多采取运动疗法、饮食干预以及降脂、护肝和抗氧化等药物进行治疗，治疗效果较好。瑞舒伐他汀为新型甘氨酸衍生物，可清除自由基、参与肝细胞物质代谢，改善肝功能；双环醇为抗肝炎新药，可起到护肝和抗炎的作用，保护线粒体和肝细胞膜，二者联合治疗可改善患者的血脂和肝功能指标，明显改善预后[3]。现观察瑞舒伐他汀联合双环醇治疗NASH的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年8月—2021年8月福建省立医院收治的NASH患者92例，按照随机分组原则分为对照组(n=46)与观察组(n=46)。对照组：男25例，女21例；年龄21～65(37.46±2.03)岁；病程1～12(6.28±2.19)年；吸烟史20例；合并腹型肥胖30例。观察组：男27例，女19例；年龄22～68(37.92±1.46)岁；病程1～15(6.79±2.43)年；吸烟史17例；合并腹型肥胖27例。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经福建省立医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准：符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]中NASH的诊断标准。排除标准：(1)因其他原因导致的脂肪性肝炎者；(2)肝癌、失代偿期肝硬化者；(3)患有原发性脏器疾病者；(4)妊娠期、哺乳期女性；(5)基线资料不完整者。

1.3 治疗方法 患者均进行饮食控制、运动干预等。对照组给予瑞舒伐他汀钙胶囊(生产厂家：鲁南厚普制药有限公司，国药准字H20080236，规格：10 mg/片)治疗，起始剂量为10 mg/次，口服，1次/d。观察组在对照组基础上联合双环醇治疗：双环醇片(生产厂家：北京协和药厂，国药准字H20040467，规格：25 mg/片)50 mg/次，口服，3次/d，待转氨酶水平恢复正常后，调整剂量为25 mg/次，口服，3次/d。2组治疗时间均为24周。

1.4 观察指标与方法 (1)血脂指标：于治疗前、治疗24周后采用HF-240全自动分析仪检测血脂指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。(2)肝功能指标：于治疗前、治疗24周后采用HF-240全自动分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平。(3)肝脏胶原Ⅰ、胶原Ⅳ、纤维粘连蛋白、胶原Ⅰ mRNA、胶原Ⅳ mRNA、纤维粘连蛋白mRNA：于治疗前、治疗24周后采用酶促化学发光免疫分析方法进行检测，所使用的仪器为Kemilo POCT酶促化学发光分析仪。(4)药物不良反应。

1.5 疗效评价标准 根据肝功能恢复情况和影像学检查结果进行评估，其中患者症状体征消失、肝功能指标恢复正常或较治疗前降低2/3，超声检查显示脂肪肝消失或脂肪肝改善2级则为显效；患者症状改善、肝功能指标下降1/3～2/3,超声检查显示脂肪肝改善1级则为有效；患者症状、体征无明显改善，肝功能指标下降<2/3，超声检查未见改善或加重则为无效。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗总有效率为97.83%，高于对照组的82.61%，差异有统计学意义(χ2=4.434，P=0.035)，见表1。

表1 对照组与观察组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 血脂指标比较 2组治疗前TC、TG、HDL-C、LDL-C水平及治疗24周后HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，2组TC、TG、LDL-C水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前与治疗24周后HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血脂指标比较

2.3 肝功能指标比较 治疗前，2组ALT、AST、GGT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，2组ALT、AST、GGT水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肝功能指标比较

2.4 肝纤维化指标比较 治疗前，2组肝脏胶原Ⅰ、胶原Ⅳ、纤维粘连蛋白、胶原Ⅰ mRNA、胶原Ⅳ mRNA、纤维粘连蛋白mRNA比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，2组肝脏胶原Ⅰ、胶原Ⅳ、纤维粘连蛋白、胶原Ⅰ mRNA、胶原Ⅳ mRNA、纤维粘连蛋白mRNA低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后肝纤维化指标比较

2.5 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为4.35%，低于对照组的17.39%，差异有统计学意义(χ2=4.039，P=0.044)，见表5。

表5 对照组与观察组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

NASH属于慢性脂肪性肝炎，其发病率逐年上升，若不积极治疗，易导致肝硬化、肝细胞损伤等，严重影响患者的生命健康。NASH表现为弥漫性肝细胞大泡性脂肪变，是指除酒精和其他明确的肝损伤因素所致的疾病[5]，多数NASH与代谢应激性肝脏损伤、胰岛素抵抗等有关。因胰岛素抵抗会增加氧化应激和细胞因子的释放，引发肝脏炎症出现，加快NASH的发展[6]。肝病的共同病理基础为肝细胞损伤，故临床治疗NASH需针对肝细胞损伤加以治疗和纠正。NASH的治疗方式主要有胰岛素增敏剂、抗氧化剂、护肝和其他治疗等。

研究证实，他汀类药物可改善NASH患者肝功能和肝脏脂肪病变，并降低血管疾病发生风险，从而改善患者预后[7]。瑞舒伐他汀为第三代他汀类药物，t1/2较长，可有效抑制胆固醇的合成，具有抗氧化和抗炎等治疗效果。双环醇具有保肝和抗炎作用，可减少细胞凋亡、保护线粒体和肝细胞膜，改善肝功能，两种药物联合治疗NASH可增强疗效，保护肝脏。本研究结果显示，治疗24周后，观察组总有效率高于对照组，TC、TG、LDL-C水平低于对照组，表明瑞舒伐他汀联合双环醇治疗NASH可提高疗效，改善脂质代谢。瑞舒伐他汀是一种他汀类药物，可降低TG水平，促使体内LDL-C、HDL-C恢复到参考范围，并改善脂质代谢和肝功能，降低肝胶原纤维的生成和沉积。

本研究结果显示，治疗24周后，观察组ALT、AST、GGT水平低于对照组，表明舒伐他汀联合双环醇治疗NASH可改善肝功能。这是因为瑞舒伐他汀为还原酶抑制剂，可通过抑制甲戊酸代谢来减少TC合成，提升胆固醇清除率，同时抑制载脂蛋白合成，从而有效减少肝内TC堆积，从而使得ALT、AST、GGT水平下降。研究表明，双环醇有利于诱导乙型肝炎患者肝细胞凋亡，进而清除病毒及自由基，保护线粒体及细胞膜，可避免肝细胞核DNA结构损伤[8]。本研究结果显示，治疗24周后，观察组肝脏胶原Ⅰ、胶原Ⅳ、纤维粘连蛋白、胶原Ⅰ mRNA、胶原Ⅳ mRNA、纤维粘连蛋白mRNA较治疗前下降，且观察组低于对照组，同时观察组药物不良反应总发生率低于对照组，表明瑞舒伐他汀联合双环醇治疗NASH可有效抑制患者肝纤维化，降低药物不良反应。这是因为双环醇片可起到抗肝纤维化作用，瑞舒伐他汀联合双环醇的治疗效果优于单纯瑞舒伐他汀治疗，且安全性较高，与石柳等[9]研究结果一致。本研究尚存在不足之处：(1)本研究纳入样本量较小，可能存在选择偏倚，今后临床医生可提供更多样本量，以进一步证实该研究结论；(2)NASH的治疗方案有很多，本研究并未进行全面阐述。

综上所述，瑞舒伐他汀联合双环醇治疗NASH的临床疗效确切，可有效改善肝功能，抑制肝纤维化,调节脂质代谢，且安全性较高，值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。