血清ADA水平对AIH患者显著肝纤维化和肝组织学的诊断价值

谢元元 杨金艳 姚乐 张凯

(榆林市第一医院，(1.消化内科；(2.感染科；(3.普通外科二病区，陕西 榆林 719000)

自身免疫性肝炎(AIH)患者长期肝脏炎症反应可导致肝实质与间质交界处细胞坏死及肝脏纤维化，进一步进展为肝硬化及肝癌，因此准确地诊断与监测AIH患者炎症反应程度及肝纤维化进展，具有重要意义，可为及时采取干预、改善患者预后奠定坚实基础[1,2]。腺苷脱氨酶(ADA)主要生理功能为参与嘌呤核苷代谢，能催化腺嘌呤核苷转变为次黄嘌呤核苷，在淋巴细胞的增殖和分化中发挥重要作用[3]。近年来有研究显示病毒性肝炎患者ADA水平升高[4]，但ADA与AIH发生与进展的关系尚未明确。本文主要探讨血清ADA水平对AIH患者显著肝纤维化和肝组织学的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年2月至2019年4月我院消化内科收治的62例AIH患者。男12例，女50例；年龄(47.4±11.8)岁。入组患者符合中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会以及中华医学会感染病学分会联合发表的《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》中相关标准[5-6]，具备免疫球蛋白G(IgG)、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM)等血清指标水平改变特征，并经肝脏组织活检对所有患者进行确诊。已排除甲型、乙型、丙型、丁型和(或)戊型病毒性肝炎的血清学检查结果为阳性者；合并心、脑、肾等重要脏器功能障碍者；年龄<18岁或>80岁患者；合并胆道疾病者；合并药物性肝损伤、肝囊肿和肝豆状核变性患者；合并类风湿性关节炎、类风湿性心脏病、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病者。本研究已由医学伦理委员会进行审核并通过，所有患者对研究知情并签署相关文件。

1.2生化指标 通过酶显色法测定血清ADA水平(北京利德曼生化技术有限公司)。通过SC-150全自动生化分析仪检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的含量(北京倍肯恒业科技发展有限责任公司)；通过免疫浊度法检测血清IgG水平(吉林省凯瑞诊断制品有限公司)；通过欧蒙斑点法检测血清自身抗体水平ANA水平(欧蒙(杭州)医学实验诊断有限公司)，通过酶联免疫法检测SMA水平(三明博峰生物科技有限公司)，通过增强化学发光法检测LKM水平(广东虹业抗体科技有限公司)；参照文献[7]，采用METAVIR评分系统进行肝纤维化分期，包括0～4期(F0～F4)5个分级。根据按肝实质与间质交界处破坏范围和浸润深度，可在性坏死将肝脏炎症损伤程度分为轻度坏死、中度坏死及重度坏死。

2 结 果

2.1AIH患者的基本情况 女性发病多于男性，平均年龄(47.4±11.8)岁，其中男12例(19.3%)、女50例(80.7%)；外周血一般指标：ALT 6.7(1.6～13.4)、AST 5.8(1.2～11.5)、IgG(2304.1±775.2)mg/dL；自身抗体指标：ANA 45例(72.5%)、SMA 17例(27.5%)、LKM-1 0例；界面性肝炎程度轻、中、重分别占25.8%、38.7%、40.3%。肝纤维化5个分级分别占12.9%、17.7%、29.0%、25.8%、14.5%。

2.2界面性肝炎分级与ADA水平与的关系 重度组的ALT、IgG、ADA水平显著高于中度组和轻度组(P<0.05)，中度组ALT、IgG、ADA水平显著高于轻度组(P<0.05)。见表1。

表1 不同界面性肝炎分级的实验室指标比较

2.3肝纤维化程度与ADA水平与的关系 肝纤维化分级2级和3级的ADA指标显著高于0级组(P<0.05)。见表2。

表2 不同肝纤维化程度的实验室指标比较

2.4ADA水平对诊断重度AIH的价值 ADA水平诊断重度AIH的灵敏度为81%，特异度为80%，曲线下面积为0.8(95%CI：0.7～0.9)；ADA联合IgG诊断重度AIH的灵敏度为86%，特异度为82%，曲线下面积为0.9(95%CI：0.8～1.0)。见表3。

表3 利用ADA水平和联合IgG诊断重度AIH的ROC曲线分析

3 讨 论

AIH患者自身肝组织免疫耐受不足，可导致肝脏产生自由基及炎症因子的累积及内质网应激反应，促进肝细胞变性或凋亡诱导肝组织损伤[8]。AIH患者界面性肝炎严重程度分级以肝实质与间质交界处破坏范围和浸润深度为主要评价指标，本文结果显示，重度组的ALT、IgG、ADA水平显著高于中度组和轻度组，中度组ALT、IgG、ADA水平显著高于轻度组。血清细胞免疫因子IgG水平升高为AIH主要病理表现之一[9]，IgG水平可有效反应肝脏异常免疫情况。ALT及ADA分布在机体多种组织及细胞，但血清中ADA及ALT主要来源于肝细胞中，且两种酶均位于肝细胞浆，当肝细胞发生轻度损伤时，细胞膜通透性增加或发生破裂即可被释放进入血液，其血清含量与肝脏损伤程度密切相关。因此界面性肝炎越严重的患者ALT、IgG及ADA水平越高。

AIH发生后正常肝细胞不断受到机体防御机制的攻击，使得肝组织处于不断损伤、重建的状态，可导致细胞基底膜增厚、纤维细胞增生，最终形成肝组织纤维化甚至硬化[10]。本研究结果显示不同肝纤维化分级的五组之间ALT和IgG指标差异不明显，但2级和3级两组的ADA指标显著高于0级组，差异具有统计学意义，说明ADA血清水平对患者肝纤维化程度具有良好的提示作用。ADA可通过促进T淋巴细胞增殖分化，增加辅助T淋巴细胞所分泌促炎细胞因子水平[11]，介导患者肝脏持续炎症反应及免疫损伤，调控机体肝脏纤维化程度。而肝纤维化分级为4级即肝硬化的患者ADA水平与0级组无统计学差异，与既往研究中随着慢性肝炎病程进展为肝硬化，ADA水平呈上升趋势，而恶化至失代偿期的肝硬化患者ADA水平反而降低一致。

肝组织活检为肝脏损伤程度诊断最准确的方法，但临床应用受限，血清指标因可以动态及重复获取、方便、对机体损伤低，受到广大临床工作者青睐，常规肝功能指标对AIH患者肝纤维化进程诊断作用不足，进一步发掘新的补充性血清学指标具有重要意义。本研究中，ADA水平诊断重度AIH的灵敏度为81%，特异度为80%，曲线下面积为0.8；ADA联合IgG诊断重度AIH的灵敏度为86%，特异度为82%，曲线下面积为0.9。说明利用ADA单独及联合IgG诊断重度AIH具有较高的诊断价值。血清ADA水平可直接反应肝细胞损伤程度，此外ADA还可能参与AIH患者免疫功能紊乱，故ADA单独诊断重度AIH的诊断效能较高。IgG水平可反映机体体液免疫水平，其介导的体液免疫为AIH发生及发展的重要机制，而ADA为T淋巴细胞增殖活化过程中不可或缺的酶类，其水平与机体细胞免疫密切相关，因此两者水平可反应AIH肝脏免疫性损伤程度，对患者界面性肝炎严重程度进行有效诊断。ADA的血清检测方便、快捷、成本相对较低，应用价值高，临床可加强对AIH患者ADA血清水平的动态检测，作为辅助诊断标志物。值得注意的是除了作为诊断指标，ADA还被认为可能作为自身免疫性疾病的潜在靶点[12]，ADA对AIH患者的临床意义有待进一步研究予以探索。