依达拉奉联合川芎嗪治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效及治疗前后血浆sICAM-1、NF-κB及ET-1水平变化情况*

赵立斌，贺红艳，武文兴，唐阔海

1.河北省秦皇岛市抚宁区人民医院神经外科，河北秦皇岛 066300；2.河北省秦皇岛市第二医院耳鼻喉科，河北秦皇岛 066600；3.河北省秦皇岛市抚宁区中医院外科，河北秦皇岛 066300

蛛网膜下腔出血(SAH)是脑表面或脑底部血管破裂后血液流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征，在急性脑卒中患者中约占到10%，动脉瘤破裂是其主要病因[1]。脑血管痉挛(CVS)是动脉瘤性SAH(aSAH)后的常见严重并发症，可引起严重脑组织缺血与迟发性脑损伤，增加致残率及致死率[2-3]。尼莫地平是钙离子拮抗剂，是目前防治aSAH后CVS的常用药物[4]。依达拉奉为高效氧自由基清除剂，能抑制脂质过氧化反应，减轻神经功能缺损，改善CVS。川芎嗪可抑制血小板聚集、降低全血黏度与血管阻力、解除痉挛，在脑缺血疾病中应用广泛[5]。为进一步探索依达拉奉、川芎嗪及尼莫地平联合使用在aSAH后CVS患者中的应用价值，本研究对秦皇岛市抚宁区人民医院近年来收治的aSAH后CVS患者分别给予了依达拉奉+川芎嗪+尼莫地平联合治疗及单用尼莫地平治疗，同时鉴于可溶性细胞间黏附分子(sICAM)-1、核转录因子(NF)-κB及内皮素(ET)-1在该病发生发展中的重要作用，故对患者治疗前后血浆中上述指标的表达水平进行了监测，旨在探讨其防治策略。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取秦皇岛市抚宁区人民医院2018年9月至2019年10月收治的74例aSAH后CVS患者，运用随机数字表法将其分成两组，每组37例。本研究经该院医学伦理委员会批准。其中观察组男21例，女16例；年龄34～75岁，平均(54.2±7.2)岁；入院Hunt-Hess分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级5例，Ⅲ级14例，Ⅳ级15例。对照组男23例，女14例；年龄36～73岁，平均(53.5±8.0)岁；入院Hunt-Hess分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级9例，Ⅲ级12例，Ⅳ级13例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)符合《中国蛛网膜下腔出血诊治指南2015》[6]及2008年的《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[7]中有关aSAH后CVS的诊断标准，经临床症状、体征及颅脑电子计算机断层扫描、数字减影血管造影等确诊；(2)发病后72 h内入院接受治疗；(3)生命体征暂时平稳；(4)无心脏或呼吸系统基础病变。排除标准：(1)入院时生命体征微弱，需立即抢救；(2)颅内肿瘤、陈旧性脑梗死；(3)有重症肌无力、强直性肌营养不良；(4)合并代谢性疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病；(5)合并严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍；(6)有精神疾病史；(7) 有其他出血性疾病。

1.2方法 发病72 h内予以开颅显微手术夹闭或血管内介入栓塞治疗，术后常规采取止血、利尿、脱水、抗感染等对症处理。对照组：在此基础上联合尼莫地平注射液(上海旭东海普药业，批号170316，规格50 mL∶10 mg)持续静脉输注治疗，每小时1 mg。观察组：在对照组基础上给予依达拉奉+川芎嗪治疗，(1)每次将60 mg依达拉奉注射液(昆明积大制药，批号170124，规格20 mL∶30 mg)充分溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液后静脉滴注，每天2次；(2)每次用250 mL 5%葡萄糖液将120 mg注射用盐酸川芎嗪(合肥平光制药，批号170322，规格每支80 mg)充分稀释后静脉滴注，每天1次。两组均连续治疗7 d。治疗期间对患者的生命体征、血常规、出凝血时间及肝肾功能等进行严密监测。

1.3观察指标 (1)采用经颅多普勒血流分析仪检测患者治疗前后脑血流动力学状态，检查时患者取平卧位，将探头(频率2.0 MHz)置于动脉瘤侧颞窗的耳前区，记录其大脑中动脉收缩期血流峰速度(Vs)、舒张期血流峰速度(Vd)和阻力指数(RI)。(2)采患者空腹静脉血5 mL，常规抗凝后以3 000 r/min速度离心10 min，分离血浆置于-70 ℃冰箱内保存待检；使用酶联免疫吸附试验检测血浆sICAM-1、NF-κB及ET-1水平；均按说明书要求进行操作。(3)运用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价患者治疗前后神经功能缺损程度的变化，总分范围为0～42分，分值越高提示神经功能缺损越严重。(4)选用格拉斯哥昏迷量表(GCS)对患者治疗前后的意识状态进行评估，总分范围为0～15分，得分越高则意识状态越好。(5)记录两组不良反应发生情况。

1.4疗效评定标准[7]显效：临床症状基本消失，生活自理，神经功能基本恢复正常，Vs或Vd下降20%以上；有效：临床症状显著好转，生活基本自理，神经功能显著改善，Vs或Vd下降10%以上；无效：未达上述标准，或病情加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组总有效率(94.59%)明显高于对照组(72.97%)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2两组治疗前后脑血流动力学参数比较 两组治疗后大脑中动脉Vs、Vd降低(P<0.05)，治疗后观察组Vs、Vd均低于对照组(P<0.05)；治疗后观察组大脑中动脉RI降低(P<0.05)，治疗前后对照组大脑中动脉RI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组大脑中动脉RI低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后脑血流动力学参数比较

2.3两组治疗前后血浆sICAM-1、NF-κB及ET-1水平比较 两组治疗后血浆sICAM-1、NF-κB、ET-1水平降低(P<0.05)，治疗后观察组血浆sICAM-1、NF-κB、ET-1水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血浆sICAM-1、NF-κB及ET-1水平比较

2.4两组治疗前后NIHSS和GCS评分比较 两组治疗后NIHSS评分降低(P<0.05)，GCS评分升高(P<0.05)；治疗后观察组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)，GCS评分高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后NIHSS和GCS评分比较分)

2.5两组不良反应发生情况比较 观察组出现1例血压轻度下降，1例轻度皮疹；对照组有3例血压轻度下降，1例轻度电解质异常。两组均未见严重不良反应。

3 讨 论

CVS是aSAH后的常见严重并发症，可造成脑灌注不足、脑组织缺血缺氧，引发或加重神经功能缺损，是aSAH后迟发性死亡的常见原因。关于aSAH后CVS的防治一直以来是临床关注的热点。研究认为，aSAH后血肿机械性刺激血管，细胞因子、ET、一氧化氮水平异常均是引发CVS的重要因素，可造成脑血管平滑肌细胞钙离子超载[8]。尼莫地平是常用的钙离子阻滞剂，可与钙通道受体特异性结合，抑制钙离子内流。尼莫地平可通过抑制钙离子流入神经细胞，发挥神经元保护作用，稳定神经元功能，增加神经元对于缺血缺氧的耐受性，其还可通过抑制钙离子流入血管平滑肌细胞，提高血管抗收缩能力。但尼莫地平单用时存在一定的局限性，常规剂量的尼莫地平血管扩张作用有限，因此抗血管痉挛作用有限，无法明显改善aSAH患者的预后，大剂量使用又容易引发低血压等药物不良反应。目前临床多将其与其他药物联合使用，以提高CVS的防治效果[9]。本研究在尼莫地平治疗基础上联合了依达拉奉与川芎嗪进行治疗，aSAH后CVS患者在治疗后取得了满意疗效。

依达拉奉是强效氧自由基清除剂与抗氧化剂，其清除自由基、抗脂质过氧化的作用十分明显，可减轻神经元与脑血管内皮细胞的脂质过氧化损伤，改善脑血流速度，减轻脑缺血程度，降低CVS发生率。依达拉奉血脑屏障通透性高，相对分子质量小，亲脂性强，静脉给药疗效好且安全性高，目前被广泛应用于各类脑血管疾病的治疗中。刘晋斐等[10]将依达拉奉与尼莫地平联合用于创伤性SAH患者的治疗中，研究结果显示，该联合用药方案相对于单用尼莫地平能显著提高临床疗效，减轻患者昏迷程度，促进脑微循环的改善，进而改善患者预后。川芎嗪即四甲基吡嗪，是由川芎提取而来的一种生物碱，具有抗血小板聚集、清除氧自由基、调节脂质代谢、抗脂质过氧化、改善血液流变学等多种药理活性，其在抗CVS方面效果明显。其机制可能是川芎嗪对血管平滑肌细胞钙离子内流具有抑制作用，可减轻钙离子对细胞产生的损伤，保护血管内皮细胞功能，抑制血管平滑肌痉挛；减少由脑缺血与再灌注导致的白细胞与小胶质细胞增多，进而缓解炎性反应；降低血浆ET水平，起到舒张血管的作用；改善微循环，减轻aSAH后脑灌注量减少，缓解脑缺血症状。何婉玲等[11]通过观察川芎嗪对aSAH患者围术期CVS的预防作用发现，于术前2 h给予盐酸川芎嗪注射液静脉滴注能有效降低介入栓塞动脉瘤手术围术期CVS的发生率，改善患者预后。杨彦昊等[12]研究显示，在尼莫地平治疗基础上联合川芎嗪注射液治疗颅内动脉瘤术后CVS，能有效缓解患者的临床症状，改善认知功能，促进神经功能恢复，并指出其作用可能与其能改善血浆中IL-6、TNF-α、ET-1、一氧化氮水平有关。本研究中，在尼莫地平治疗基础上联合依达拉奉与川芎嗪治疗，其治疗总有效率达94.59%，与单用尼莫地平比较，总有效率明显升高(P<0.05)。CVS可伴脑血流动力学异常，脑动脉血流加快、阻力增大。经颅多普勒血流分析仪可用于监测脑血流动力学变化情况，其指标包括Vs、Vd、RI等，经颅多普勒血流分析仪在CVS的诊断及指导临床治疗方案中均具有良好的参考价值。本研究通过比较两组患者治疗前后的脑血流动力学指标得出，观察组治疗后Vs、Vd、RI均有明显降低，对照组仅Vs、Vd较治疗前有明显降低，观察组治疗后各项脑血流动力学指标均优于对照组。可见，依达拉奉+川芎嗪+尼莫地平联合用药方案能缓解aSAH后CVS。另外，观察组在NIHSS、GCS评分的改善方面效果也明显优于对照组，即观察组联合用药方案能进一步改善aSAH后CVS患者的神经功能与意识状态。

aSAH后血液刺激启动的脑血管免疫炎性反应参与了CVS的发生及发展过程。内皮细胞活化在血管的免疫炎性反应中发挥着重要作用，内皮损伤部位伴随着黏附分子的异常表达。sICAM-1是重要的黏附分子免疫球蛋白超家族成员，在上皮细胞、内皮细胞、白细胞上均有表达，当组织处于损伤、缺血和炎症状态时，血管内皮细胞中sICAM-1水平异常升高，其血浆中水平也会随之升高。一项动物实验研究结果表明，aSAH后细胞间黏附分子(ICAM)-1表达与CVS发展的时相性基本一致，其可能参与了aSAH后CVS的病理过程[13]。NF-κB是一种具有多向性调节作用的蛋白质因子，可调控多种基因表达，能与sICAM-1、白细胞介素(IL)-1、IL-6等多种黏附分子及细胞因子的基因启动子部位的结合位点结合，进而起到相应的靶基因表达调控作用。研究显示，aSAH发病后脑内NF-κB呈高表达状态，参与脑损伤的病理生理过程[14]。aSAH后血液的刺激与血红蛋白降解产物可激活IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种细胞因子表达，促使神经元、小胶质细胞、脑血管平滑肌细胞中NF-κB活性增强，进而诱发脑组织炎性反应，加重脑损伤。脑血管平滑肌细胞NF-κB活化还可进一步上调血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等表达，促进血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞增殖，增加血管壁厚度，破坏血脑屏障，从而加重CVS。ET-1是一种由血管内皮细胞分泌的强效缩血管活性物质，可通过激活钙离子通道，增加钙离子内流，进而促进血管平滑肌收缩，且其还具有类生长因子作用，能刺激血管平滑肌细胞增殖。正常情况下人体中ET-1水平较低，但当机体受到应激刺激时，血管内皮细胞在各种细胞因子的作用下会分泌出大量的ET-1，从而引发组织缺血、缺氧。赵立斌等[15]研究还显示，ET-1预测aSAH后CVS的特异度和灵敏度可达到92.60%与88.30%，通过检测aSAH患者ET-1水平变化情况，能评估患者的预后情况，有利于及时发现预后不良患者。本研究中通过比较两组患者治疗前后的血浆sICAM-1、NF-κB及ET-1水平变化情况得出，两组治疗后血浆sICAM-1、NF-κB及ET-1水平均较治疗前降低，即两种治疗方案均能有效下调血浆中sICAM-1、NF-κB和ET-1水平，但观察组的优势更突出。究其机制可能与依达拉奉、川芎嗪注射液具有的抗炎、抗脂质过氧化、促进微循环、改善血管内皮功能等多靶点的药理作用有关。

综上所述，aSAH后CVS患者血浆中sICAM-1、NF-κB及ET-1水平异常升高，在常规治疗基础上，应用依达拉奉+川芎嗪进行辅助治疗可取得良好的整体疗效，能进一步下调患者血浆中sICAM-1、NF-κB和ET-1水平，缓解CVS，改善预后，且安全性好，值得临床推广研究。