靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌的研究进展▲

郭 驹 谢裕安

(1 广西中医药大学研究生院，广西南宁市 530200； 2 广西生殖健康与出生缺陷防治重点实验室，广西南宁市 530005；3 广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部，广西南宁市 530021；4 广西壮族自治区妇幼保健院，广西南宁市 530005)

【提要】 肝细胞癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，发病率和病死率均较高，严重威胁人类健康。靶向药物和免疫检查点抑制剂为晚期肝细胞癌的首选治疗药物，二者联用的临床获益最大，已成为晚期肝细胞癌治疗的研究热点，具有广阔的临床应用前景。本文对靶向药物、免疫检查点抑制剂及二者联合用药治疗晚期肝细胞癌的研究进展做一综述，以期为晚期肝细胞癌的系统治疗提供更多的用药选择。

肝癌是全球第六大最常见的癌症，为第三大癌症死亡原因，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)病例占肝癌总病例的75%～85%[1]，其5年生存率为18%，仅高于胰腺癌(8%)[2],严重威胁人类健康。HCC系统性治疗包括传统手术、放化疗、中医中药，以及靶向药物和免疫治疗，其中靶向药物和免疫治疗为晚期HCC的首选治疗方法。大量临床试验为靶向药物和免疫治疗晚期HCC提供了强有力的循证医学证据[3]。免疫检查点抑制剂与靶向药物的联用，既可使晚期HCC患者的临床获益最大，也是晚期HCC相关临床研究关注的热点问题。本文就靶向药物、免疫检查点抑制剂及二者联合用药治疗晚期HCC的研究进展做一综述，以期为晚期HCC患者的系统治疗提供更多用药选择。

1 靶向药物

靶向药物的问世被誉为癌症治疗的第二次革命，是HCC治疗史上的重大突破。目前，已有多种靶向药物应用于HCC的治疗，如索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈菲尼等，它们都是多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，主要针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和酪氨酸分子受体等基因的突变。此外，目前许多抑制血管生成的大分子靶向药物逐渐被应用于临床治疗HCC，如贝伐珠单抗等。近年来，靶向药物逐渐应用于HCC的系统治疗，其应用时间轴见图1。

图1 分子靶向药物在HCC中应用的时间轴

1.1 一线靶向药物

1.1.1 索拉菲尼：索拉菲尼为2008年前唯一获欧洲药品评价局批准用于系统治疗HCC的一线靶向TKI[4]。全球多中心SHARP研究显示，索拉菲尼用于治疗无手术指征的晚期HCC患者时取得良好疗效，患者的中位总生存时间较使用安慰剂的患者延长了2.8个月以上，不良反应在可接受范围内[5]。另一项研究显示，巴塞罗那肝癌临床分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)为B期的HCC患者接受索拉菲尼治疗后，其中位总生存期为15～20个月[6]。索拉菲尼作为第一个获批用于HCC系统治疗的多靶点TKI，被公认为进展期HCC患者的一线治疗药物[4]。

1.1.2 仑伐替尼：2018年，FDA批准仑伐替尼用于未接受系统治疗的进展期HCC患者的一线治疗[7]。Kudo等[8]开展的Ⅱ期临床试验显示，仑伐替尼治疗进展期HCC患者的疗效确切。Ikeda等[9]比较了仑伐替尼与索拉菲尼治疗HCC患者的效果和安全性，结果显示仑伐替尼组的无进展生存时间(progression-free survival,PFS)和客观缓解率(objective response rate,ORR)优于索拉菲尼组，且仑伐替尼组的疾病进展时间(time to progress,TTP)较索拉菲尼组明显延长(均P<0.05)，提示仑伐替尼可显著改善HCC患者的生存期[10]。

1.1.3 多纳菲尼：多纳菲尼是我国自主研发的新一代TKI。研究表明，较低剂量的多纳菲尼在中国晚期HCC患者中显示出显著的抗癌作用(TTP为120 d)和良好的安全性[10]。Qin等[11]的研究为全球首个将多纳菲尼应用于HCC一线单药治疗的临床研究，该研究结果显示多纳菲尼组患者的总生存时间优于索拉菲尼组患者。该研究结果还提示，经多纳菲尼治疗后，相较于有门静脉侵犯和/或肝外转移的患者，无门静脉侵犯和/或肝外转移的晚期HCC患者可获得更长的总生存时间(P<0.05)，多纳菲尼组的中位总生存时间较索拉菲尼组延长6.1个月(P<0.05)[11]。相较于欧美国家的Ⅲ期研究，该研究的研究对象基线状态更差，90%的患者存在HBV感染，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体能状况评分为1分者比例为64%，处于BCLC C期者比例为87%，伴门静脉侵犯和/或肝外转移者比例为73%[11]，研究对象的特点更符合中国HCC患者的普遍特征，更能客观反映多纳菲尼在中国晚期HCC患者中的效果。基于上述研究结果，2021年我国国家药品监督管理局批准将多纳菲尼用于未接受过系统性治疗且无手术指征的HCC患者的一线治疗[12]。

1.2 二线靶向药物

1.2.1 瑞戈菲尼:瑞戈菲尼为多靶点TKI，其靶向抑制作用强于索拉菲尼，不良反应的发生率及严重程度与索拉菲尼相似，可用于索拉菲尼治疗后HCC进展的后续治疗[13]。研究表明，与使用安慰剂的对照组相比，瑞戈菲尼治疗组HCC进展患者的总生存时间延长了2～8个月(P<0.05)[14]。有研究报告，与安慰剂相比，索拉菲尼和瑞戈菲尼的后续治疗使晚期HCC患者的总生存时间延长至26个月[15]。可见，瑞戈菲尼作为二线靶向药物可显著延长晚期HCC患者的生存时间。

1.2.2 雷莫芦单抗:雷莫芦单抗主要用于索拉菲尼治疗失败的晚期HCC患者。有研究显示，雷莫芦单抗组HCC患者的总生存时间和PFS均优于安慰剂组，雷莫芦单抗具有可控的安全性和患者可接受的耐受性[16]。2019年，FDA批准将雷莫芦单抗用于甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng/mL且既往接受过索拉菲尼治疗的HCC患者的单药治疗[17]。

综上，作为索拉菲尼耐药的后续治疗药物，瑞戈菲尼、雷莫芦单抗可以进一步延长晚期HCC患者的总生存时间，具有较好的疗效。然而，如何预防药物的耐药性和严重的不良反应还有待进一步研究。

2 免疫检查点抑制剂

免疫疗法被称为癌症治疗史上的第三次革命，有望彻底治愈HCC。以纳武利尤单抗和帕博利珠单抗为代表的抗程序性死亡蛋白(programmed death,PD)1抗体，以阿特珠单抗、德瓦鲁单抗为代表的抗PD配体1(PD ligand 1,PD-L1)抗体，以及以伊匹木单抗和替西利姆单抗为代表的抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抗体，是目前研究较多的治疗晚期HCC的免疫检查点抑制剂。

2.1 抗PD-1单克隆抗体

2.1.1 纳武利尤单抗:纳武利尤单抗是第一个FDA批准用于治疗晚期HCC的免疫检查点抑制剂[18]。2020年，FDA批准将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案用于既往接受索拉菲尼治疗但效果不佳的晚期HCC患者[19]。纳武利尤单抗治疗HCC的Ⅲ期试验结果显示该药的临床疗效显著，患者的ORR为22.5%，中位生存时间为29个月[20]。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗HCC患者的平均持续反应时间为17.5个月，56%的患者持续反应时间≥12个月，31%的患者持续反应时间≥24个月[21]。

2.1.2 帕博利珠单抗:帕博利珠单抗是FDA批准用于治疗晚期HCC患者的第2种免疫治疗药物[21]。研究表明，帕博利珠单抗对既往接受索拉菲尼治疗但效果不佳的HCC患者是安全且有效的，不良反应在可接受的范围，ORR为17%，中位生存时间为13个月[22]。在Ⅲ期试验中，帕博利珠单抗组的总生存时间和PFS均优于使用安慰剂的对照组[23]。

2.1.3 卡瑞丽珠单抗:卡瑞丽珠单抗是我国生产的抗PD-1单克隆抗体，其Ⅱ期临床试验结果显示，在至少接受过一次索拉菲尼或化疗系统治疗的HCC患者中，采用卡瑞丽珠单抗治疗的患者的ORR为14.7%，6个月总生存率为74.4%，PFS为2.1个月，总生存时间为13.8个月[24]。与其他免疫药物相比，卡瑞丽珠单抗的疾病控制率(disease control rate,DCR)相对较低，PFS相对较短[24]。然而，在基线特征较差的晚期HCC患者中，卡瑞丽珠单抗组的ORR与索拉菲尼组相似，卡瑞丽珠单抗在晚期HCC患者中显示出较强的抗肿瘤活性和较高的安全性[24]。因此，对于晚期HCC患者而言，该药可能是一个潜在的二线甚至一线治疗药物。

2.2 抗PD-L1单克隆抗体

2.2.1 阿特珠单抗:阿特珠单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，其与抗血管内皮生长因子抗体联用时可增强机体的抗癌免疫及药物的抗肿瘤活性。Ⅰb期GO30140研究(NCT02715531)评估了单用阿特珠单抗和阿特珠单抗联合贝伐珠单抗(抗VEGF抗体)治疗无手术指征HCC患者的疗效和安全性[25]，结果显示，对于先前未接受系统性治疗的无手术指征的晚期HCC患者而言，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗比单用阿特珠单抗的治疗效果更好，联合用药时患者的PFS更长，且具有较好的安全性。Finn等[26]的研究进一步印证上述结果，该研究采用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗方案治疗无手术指征的晚期HCC患者，相较于采用索拉非尼方案治疗，其可获得更好的总生存时间和PFS，并且两者不良反应无明显差异。因此，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗有望成为该类患者的治疗选择。

2.2.2 德瓦鲁单抗：一项采用德瓦鲁单抗治疗晚期HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期多中心试验[27]表明，患者的总体ORR为10.3%，总生存时间为13.2个月，HCV阳性HCC患者的总生存时间为19.3个月，提示德瓦鲁单抗在晚期HCC患者中表现出可控的毒性和较强的抗肿瘤活性，并可延长患者总生存时间，其效果在HCV阳性晚期HCC患者中尤为显著。德瓦鲁单抗对HCV阳性晚期HCC患者具有良好的疗效及安全性，今后可开展将德瓦鲁单抗与其他药物联合治疗晚期HCC患者的研究。

2.3 抗CTLA-4单克隆抗体 替西利姆单抗是一种抗CTLA-4的免疫药物，可用于治疗HCV阳性的晚期HCC患者。有研究报告，采用替西利姆单抗治疗HCV阳性的晚期HCC患者，患者的总生存时间为8.2个月，不良反应可控，安全性较好[28]。射频消融治疗可诱导外周免疫反应，其或可增强抗CTLA-4治疗晚期HCC患者的效果，故有学者探讨了替西利姆单抗联合射频消融术治疗HCV阴性晚期HCC患者的效果，结果显示，患者的总生存时间为12.3个月，临床获益明显，且未出现剂量限制性毒性，最常见的不良反应为瘙痒，提示射频消融治疗联合替西利姆单抗治疗HCV阴性晚期HCC患者是安全的[29]。今后可对替西利姆单抗与其他疗法联合治疗HCV阳性晚期HCC患者的效果进行深入研究，使患者取得更大的临床获益。

3 免疫检查点抑制剂联合靶向药物

靶向治疗联合免疫检查点抑制剂是HCC患者常用的联合治疗策略。

3.1 “T+A”方案：阿特珠单抗联合贝伐珠单抗 Finn等[26]的研究结果表明，在未接受过系统治疗的无手术指征的晚期HCC患者中，相较于索拉菲尼单药组，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗(“T+A”方案)组患者的总生存时间和PFS明显延长，死亡风险、TTP和病死率明显降低，生活质量显著提高。一项Meta分析结果显示，“T+A”治疗方案在治疗晚期HCC患者上优于纳武利尤单抗或仑伐替尼一线单药[30]。FDA和美国临床肿瘤学会指南均建议将“T+A”方案作为晚期HCC患者的一线治疗方案[31-32]，中国临床肿瘤学会指南亦推荐将“T+A”方案作为晚期 HCC患者的一线治疗[33]。

3.2 “可乐”组合：帕博利珠单抗联合仑伐替尼 Finn等[34]开展了一项Ⅰb期开放性、单臂、多中心研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗无手术指征HCC患者的耐受性和安全性，结果表明该方案对此类患者具有较好的抗肿瘤作用，且毒副作用在可控范围。有研究表明，“可乐”组合方案可使进展期HCC患者的肿瘤持续缩小，病情缓解，并可逆转巨大肝肿瘤引起的肝衰竭，患者的PFS达19个月，且没有复发迹象[35]。这提示该组合方案在治疗晚期HCC患者中表现出显著的效果。国内一项真实世界研究结果显示，与仑伐替尼单药治疗相比，“可乐”组合显著提高了晚期HCC患者的临床疗效[36]。基于此，2019年7月，FDA批准该组合作为无手术指征的晚期HCC患者的一线治疗方案[37]。然而，最新的研究显示，与“可乐”组合方案相比，“T+A”联合方案治疗晚期HCC患者的临床疗效更好[32]，故FDA最终推荐“可乐”组合作为晚期HCC患者的二线治疗方案。

3.3 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 一项Ⅰ期临床研究结果显示，采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的晚期HCC患者的ORR和DCR分别为50%和93.8%，PD-L1表达≥20%的HCC患者取得较大的临床获益，患者对该方案具有良好的耐受性[38]。RESCUE研究[39]对卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期HCC一线治疗和二线治疗的疗效和安全性进行评估，结果显示使用一线治疗方案和二线治疗方案的患者的ORR分别为34.3%和22.5%，患者的PFS分别为5.7个月和5.5个月,12个月生存率分别为74.7%和68.2%,最常见的不良反应为高血压，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案作为晚期HCC患者的一线治疗或二线治疗方案均表现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。因此，该联合方案或将成为治疗晚期HCC患者的新选择。

3.4 信迪利单抗联合贝伐珠单抗 ORIENT-32研究[40]是一项探讨信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗无手术指征或转移性HCC患者效果的随机、开放、多中心Ⅲ期研究，同时也是全球首个达到主要研究终点的联合PD-1抑制剂治疗HBV感染的晚期HCC患者的研究。该研究共纳入571例中国晚期HCC患者，结果表明，相较于索拉菲尼组，信迪利单抗联合贝伐珠单抗组患者的总生存时间明显延长，疾病进展风险和死亡风险明显降低，ORR和PFS显著改善。信迪利单抗联合贝伐珠单抗在一线治疗无手术指征或转移性HCC且HBV感染患者中显现出显著优势。

3.5 其他 治疗晚期HCC的药物有诸多选择。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期HCC患者比索拉菲尼单药治疗的患者的总生存时间更长，前者的安全性可接受[20]。2020年FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于索拉菲尼治疗失败的晚期HCC患者[20]。2020年美国临床肿瘤学会大会数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可使29%的晚期HCC患者在6周内达到病理学完全缓解[20]。2021年FDA批准德瓦鲁单抗联合替西利姆单抗用于治疗晚期HCC患者[41]。治疗晚期HCC的药物选择见表1。

表1 晚期HCC分子靶向药物及免疫检查点药物的选择

4 小 结

分子生物学和免疫学的发展，以及靶向治疗技术的开展，为晚期HCC患者的治疗带来了新的前景。索拉菲尼开启了HCC靶向治疗的先河。2018年，仑伐替尼在中国获批上市[33]，此后瑞戈菲尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、多纳菲尼和阿帕替尼，以及抗PD-1单克隆抗体、抗PD-L1单克隆抗体、抗CTLA-4单克隆抗体相继被应用于HCC的一线和二线治疗。

然而，靶向治疗和免疫检查点抑制剂在晚期HCC治疗方面仍存在不少问题：(1)虽然新的靶向药物及免疫检查点抑制剂不断问世，但何种靶向药物或免疫检查点抑制剂的临床疗效最好，目前仍缺乏循证医学数据支持；(2)单药治疗的疗效较差，联合治疗已成为研究趋势和研究热点，但如何在众多靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂中确定最佳的药物组合，仍有待进一步的研究；(3)系统治疗的毒副作用较大，如何减少毒副作用亦是研究的热点；(4)HCC患者多伴有HBV或HCV感染，使用免疫检查点抑制剂会重新激活肝炎病毒相关的暴发性肝功能损伤[42]，基于免疫检查点抑制剂与靶向药物的联合疗法是否会增加病毒重新激活的概率，以及如何制订病毒重新激活时相应的治疗措施，仍有待进一步探索；(5)免疫检查点抑制剂与靶向药物的组合方案存在优势人群[43]，探索联合治疗的生物标志物，筛选出免疫检查点抑制剂联合靶向药物治疗的优势人群是亟待解决的问题。目前，仍缺乏有效预测靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗HCC效果的生物标志物，影响了药物的精准选择，难以实现“量身定做”的个体化治疗。今后，可针对上述问题开展相关研究和探索，使晚期HCC的治疗效果达到更高水平，以更好地造福患者。