远视性屈光参差性弱视儿童治疗前后黄斑区视网膜厚度的临床研究

荆刘一,石 晶，谭小波，陈兴玉，杨 洁

0引言

弱视(amblyopia)发病机制非常复杂，一直以来都是热点问题。最新的临床眼科指南，指出弱视导致视力下降是一种由视觉图像的异常处理引起的中枢神经系统的发育障碍，少数弱视的发生与视觉通路的结构异常有关，不仅弱视眼部结构异常，且对侧非弱视眼也有细小的结构和功能缺陷[1]。中枢学说认为，弱视发生与外侧膝状体、视皮质、小分子物质等有关[2]。外周学说认为弱视的发生伴随着视网膜尤其黄斑区视网膜形态结构的改变[3]，目前国内外针对这一理论存在着较大争议。OCT技术[4]具有分辨率高、成像速度快、非接触性、非侵入性、不受屈光介质透明度影响的特点，使研究人员准确测量儿童的视网膜厚度成为可能[5]。目前国内外研究人员已经开始利用OCT进行弱视儿童视网膜厚度的研究，但还未有不同注视性质的弱视患儿治疗前后黄斑区视网膜结构形态变化的研究。本研究利用OCT比较不同注视性质的远视性弱视儿童弱视眼黄斑各分区视网膜厚度、眼轴长度在治疗前后是否存在差异，为不同注视性质的弱视治疗效果提供依据。

1对象和方法

1.1对象前瞻性纵向对照研究试验。于2018-08/2019-08在我院就诊的弱视患儿中，选取4～8岁符合标准的单眼远视性屈光参差性弱视儿童40例，其中男21例，女19例，平均年龄为5.33±1.19岁。不同年龄儿童的诊断标准不同，4～5岁为0.6，6～7岁为0.7，7岁以上为0.8。其弱视眼等效球镜度数≥+3.0D，对侧非弱视眼等效球镜度数<+3.0D。黄斑注视性质根据直接眼底镜检查结果分为中心注视组和旁中心注视组。分组情况如下：弱视眼中心注视组20例(女12例，男8例)，弱视眼旁中心注视组20例(女7例，男13例)，对侧正常眼组40例。受检者纳入标准：(1)单眼弱视，两眼远视性球镜屈光度数相差1.5DS或柱镜屈光度数相差1.0DC；(2)屈光介质清，不存在眼睑下垂、眼睑内翻、眼睑外翻、倒睫；(3)无斜视(包括调节性内斜视和外观不明显的微小内斜视)、眼球震颤等眼部其他疾病；(4)双眼眼前节及眼底无异常；(5)眼压正常；(6)无眼部外伤史、眼科手术操作史(角膜外伤会产生散光改变正常的眼部结构，故排除)；(7)能配合各项检查，定期复诊。受检者排除标准：(1)弱视治疗过程中出现影响视力的眼部疾病或其他全身疾病者；(2)监护人要求退出试验者；(3)不能配合检查、定期复诊者。本研究得到了承德医学院附属医院伦理委员会的批准，并遵守《赫尔辛基宣言》，遵循我国临床试验研究规范，所有儿童及监护人均签署知情同意书。

1.2方法所有弱视患儿均在我院眼科门诊行常规检查：裸眼视力、外眼、眼前节、屈光间质、眼底、眼位、眼球运动、眼压、1%硫酸阿托品眼用凝胶每日3次点眼，3d后行眼屈光、注视性质、眼底照相、眼轴及黄斑区视网膜厚度检查。采用国际标准对数视力表测量最佳矫正视力(BCVA，LogMAR)；采用同一专业眼科医师在散瞳情况下使用直接眼底镜检查得出的结果区分注视性质；采用等效球镜度数计算屈光度；采用IOL Master测量眼轴长度；采用裂隙灯显微镜排除眼前节病变；采用眼底照相检查其他眼底病变。采用刘氏注视性质分类法判断注视性质：本研究只选取中心注视(1°环内)和旁中心注视(1°～3°环内)的患儿；采用SD-OCT测量的黄斑区视网膜厚度。仪器由同一经验丰富的医生操作，嘱被测患儿坐位在仪器前保持安静，眼睛向内观看光标，测量3次取平均值作为结果。扫描区使用早期糖尿病视网膜病变治疗研究(early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS)分区标准，自动测量从视网膜内界膜到视网膜色素上皮层(RPE)之间黄斑区6mm内的视网膜厚度。

2结果

2.1中心注视组治疗前后黄斑各分区视网膜厚度分析不同测量时间中心注视组黄斑中心凹、内环鼻侧视网膜厚度差异均有统计学意义(P<0.01)；黄斑区其余视网膜厚度差异均无统计学意义(P>0.05)。两两比较的结果显示，中心注视组黄斑中心凹、内环鼻侧视网膜厚度治疗前与治疗后6mo、治疗前与治疗后12mo、治疗后6mo与治疗后12mo比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。随着治疗时间延长中心注视组中心凹、内环鼻侧视网膜厚度均变薄(P<0.05)，见表1。

表1 中心注视组黄斑各分区视网膜厚度治疗前后比较

2.2旁中心注视治疗前后黄斑各分区视网膜厚度分析不同测量时间旁中心注视组黄斑中心凹、内环鼻侧视网膜厚度比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；黄斑区其余视网膜厚度差异均无统计学意义(P>0.05)。两两比较的结果显示，旁中心注视组黄斑中心凹、内环鼻侧视网膜厚度治疗前与治疗后6mo、治疗前与治疗后12mo、治疗后6mo与治疗后12mo比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，随着治疗时间延长旁中心注视组中心凹、内环鼻侧视网膜厚度均变薄(P<0.05)，见表2。

表2 旁中心注视组黄斑各分区视网膜厚度治疗前后比较

2.3中心注视组与旁中心注视组治疗前后相同测量时间黄斑各分区视网膜厚度分析相同测量时间中心注视组与旁中心注视组的黄斑中心凹视网膜厚度、内环鼻侧视网膜厚度比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组间黄斑区其余视网膜厚度差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前，治疗后6、12mo中心注视组中心凹和内环鼻侧视网膜厚度比旁中心注视组薄，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3、4。

表3 治疗前后不同时间中心注视组和旁中心注视组黄斑各分区视网膜厚度比较

表4 相同测量时间中心注视组和旁中心注视组黄斑中心凹、内环鼻侧视网膜厚度比较

2.4治疗前后弱视眼眼轴和BCVA及等效球镜度数的比较治疗前后弱视眼的眼轴、BCVA、等效球镜度数差异均有统计学意义(P<0.01)。两两比较结果显示，眼轴治疗前与治疗后6mo比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗前与治疗后12mo、治疗后6mo与治疗后12mo比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。BCVA、等效球镜度数治疗前与治疗后6mo、治疗前与治疗后12mo、治疗后6mo与治疗后12mo比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。随着治疗时间的延长，眼轴长度增加，BCVA升高，等效球镜度数降低。

表5 弱视眼眼轴、BCVA、等效球镜度数治疗前后的比较

2.5治疗前远视性弱视眼组与对侧正常眼组眼轴和黄斑各分区视网膜厚度的比较治疗前远视性弱视眼黄斑各分区视网膜厚度厚于对侧正常眼，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表6。治疗前远视性弱视眼眼轴长度(21.10±0.95mm)小于对侧正常眼(22.43±0.87mm)，差异有统计学意义(t=-6.509，P<0.01)。

表6 治疗前远视性弱视眼与对侧正常眼黄斑各分区视网膜厚度比较

2.6远视性弱视眼与对侧正常眼治疗前后眼轴的比较弱视眼与对侧正常眼治疗前后眼轴长度比较，差异有统计学意义(F组间=50.475，P组间<0.01;F时间=19.258，P时间<0.01;F组间×时间=0.477，P组间×时间=0.622)，弱视眼眼轴短于对侧正常眼眼轴。两两比较结果显示，弱视眼眼轴与对侧正常眼眼轴治疗前与治疗后6mo比较,差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗前与治疗后12mo、治疗后6mo与治疗后12mo比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表7。随着治疗时间的延长弱视眼与对侧正常眼眼轴长度都变长。

表7 弱视眼与对侧正常眼眼轴治疗前后比较

3讨论

经过大量的临床研究，众多学者发现弱视患者存在视网膜形态学改变，不同类型的弱视均会使视网膜厚度发生变化。Kasem等[6]的研究涉及3种类型的弱视，结果显示在屈光参差的亚组中近视性屈光参差性弱视中黄斑中心凹厚度较厚，远视性屈光参差黄斑区各个分区视网膜厚度均厚于对侧眼，散光性屈光参差黄斑视网膜厚度与对侧眼无显著区别；斜视性弱视的黄斑中心凹厚度和黄斑平均厚度厚于对侧眼；形觉剥夺性弱视的黄斑中心凹的厚度比对侧眼厚而平均黄斑厚度与对侧眼没有区别。Rajavi等[7]的试验结果表明，屈光参差性弱视眼和斜视性弱视眼的黄斑中心凹厚度比对侧弱视眼更厚。封炎等[8]的结果也显示屈光参差性弱视患者的黄斑区平均视网膜厚度和外环下方视网膜厚度均大于对侧眼。这与本研究中治疗前弱视眼与对侧正常眼的视网膜厚度的比较结果相符合。而关于治疗后眼部结构存在哪些变化，是近年来临床学者正在研究的方向。Kavitha等[9]纵向对比了单眼屈光参差性弱视儿童(6～18岁)黄斑、中心凹厚度遮盖治疗后的变化，随着治疗时间延长、最佳矫正视力的提高，弱视眼的黄斑中心凹厚度、黄斑厚度均降低。Pang等[10]发现近视性屈光参差性弱视黄斑中心凹厚度在治疗后变薄，周边黄斑厚度没有明显变化。我们的试验结果与其部分一致，在本研究中远视性屈光参差弱视患儿在经过综合治疗后，随着最佳矫正视力升高，中心注视和旁中心注视组中心凹视网膜厚度、内环鼻侧视网膜厚度均变薄。

弱视的形成机制与中心凹处刺激不足有关[11]，黄斑中心凹处聚集大量的视锥细胞，视锥细胞的刺激传送到视中枢17区，其视敏度最高[12-13]。儿童早期对中心凹的视觉刺激不足，影响了中心凹神经节细胞的正常凋亡，延缓了黄斑的正常成熟，包括Henle纤维离开中心凹和中心凹锥体直径的减小，导致了中心凹厚度的增加。Yen等[14]的研究也认为治疗后黄斑中心凹受到的刺激变多，Henle层重组加速黄斑中心凹成熟从而会使黄斑视网膜厚度减小，本次试验中，经过治疗后的弱视眼黄斑中心凹厚度也明显变薄。中心注视是获得正常视力的基础，对于旁中心注视的患者，有研究证明其治疗伴随着注视中心的改变[15]，治疗时也通常采取红闪、后像、海丁格刷等方法使其转变注视性质。理论上旁中心注视的患儿中心凹受到的有效刺激少，中心凹神经节细胞凋亡缓慢，黄斑中心凹厚度厚于中心注视的患儿，实际中也与此试验结果吻合。本试验结果显示，治疗前后相同测量时间旁中心注视组黄斑中心凹厚度均厚于中心注视组，且随访过程中我们注意到治疗时旁中心注视的患儿注视性质改变前有一段时间视力难以提升，注视性质改变后才可以再次提高，由此可见改变旁中心注视异常的视网膜对应关系，才能获得更好的治疗效果。

弱视眼视网膜厚度变化的各区域不相同，有的区域变化，有的区域没有改变。张丹[16]的回顾性研究显示，小于12岁的屈光参差性弱视患者治疗后黄斑视网膜厚度减小，鼻侧明显。与我们的结果相似，但黄斑分区不够明确。高鸽等[17]发现，远视性屈光参差的弱视儿童内环鼻侧、内环下方、外环上方大于正常眼，分析不同之处可能在于所用仪器不同，RTVue-100成像仪与此次试验所用的SD-OCT对数据的测量可能会有些许差异。任骁方等[18]发现，弱视眼中心凹、外环厚度比正常眼厚，内环差异无统计学意义。其收集的数据等效球镜度数为3.37±2.0D，由于屈光度会影响视网膜神经纤维层厚度(RNFLT)[19]，本试验收集的患儿等效球镜度数(6.01±1.58D)更高，远视程度大，可能是本研究结果与他研究的差异性所在。陈嘉锡等[20]的研究表示，远视性屈光参差性弱视患者(6～18岁)，治疗后黄斑区(直径1～3mm)下方视网膜厚度变薄。Singh等[21]的研究发现远视性屈光参差的患者(平均年龄21.7±9.3岁)黄斑下方RNFLT大，而黄斑厚度与对侧正常眼相比无明显差别。早有研究显示年龄会对视网膜神经纤维层厚度产生影响，其试验对象的年龄比本试验对象年龄大，结果有出入并不意外。

由于不同的弱视类型有不同的发病机制，屈光参差性弱视、屈光不正性弱视和斜视性弱视的视网膜结构存在差异[22]。远视性屈光参差占弱视患儿类型的一大部分，治疗效果好[23]，因此初诊时我们通过角膜映光法、遮盖去遮盖、交替遮盖法已经排除了斜视性弱视的患儿。在未矫正屈光的情况下注视调节视标时才表现出来的调节性内斜视和外观不明显的微小内斜视的患儿均未纳入本研究。屈光不正类型的弱视常为双侧性，但单眼弱视比双眼弱视更为常见，并且单眼弱视的患儿中屈光参差性患儿占46%～79%[24]，因此屈光不正性弱视也并未纳入实验。综上所述，本试验选择单眼弱视的屈光参差患儿这一种类型的变化，其可比性更强消除了其他病因的影响，也利于数据的收集。同时由于视觉系统的敏感期12岁左右结束，再行治疗效果不好[25]，4岁以下患儿难以配合检查和治疗会造成数据不准确，选取4～8岁患儿，极力减少了年龄因素对结果的干预。患儿在接受治疗1a以后，双眼眼轴均增长，增长幅度无明显差异，证明儿童屈光系统正视化机制中眼轴变化带来的视网膜厚度改变并不是弱视眼和对侧正常眼视网膜厚度不同的原因。我们选择弱视眼的等效球镜度数≥+3.0D，锁定范围在中高度远视弱视的患儿，是因为考虑到中心注视的视力一般好于旁中心注视的视力，旁中心注视的患者极有可能重度弱视几乎没有轻度远视。屈光度会影响视网膜厚度，此试验的中心注视组等效球镜+4.30±1.43D、旁中心注视组等效球镜度数+6.73±1.35D，所以并未再次分层对比。本试验的局限性在于，样本量较小，年龄、性别、眼别等各种因素与视网膜厚度的相关性分析可能不会得出有意义的结论。我们需要更大规模的研究来解决当前研究的局限性。

综上，黄斑区视网膜厚度的改变对于不同注视性质的患儿来说具有一定的临床意义，治疗前后的差异可以帮助我们观察治疗的进展过程，联合各项指标及时改变治疗方式，做出更加个性、具体化的治疗。