加替沙星和左氧氟沙星对急性细菌性结膜炎有效性与安全性的Meta分析

周 亮，李晓庄，邹时鹏，余兰慧，易敬林

0引言

细菌性结膜炎通常根据病程和严重程度分为超急性、急性和慢性结膜炎[1]，急性细菌性结膜炎是一种传染性眼表感染性疾病，俗称“红眼病”，以结膜自限性炎症为特征，伴有持续性黏液性和脓性分泌物，影响群体从新生儿到老年人[2]。我国急性细菌性结膜炎主要以革兰阳性菌为主，包括表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌以及金黄色葡萄球菌[3-4]。尽管急性细菌性结膜炎通常是自限性的，但根据Cochrane一项Meta分析表明[5]，对于急性细菌性结膜炎局部使用抗菌药物，可有利于眼局部感染的控制。

左氧氟沙星属于第三代喹诺酮类抗菌药物，对于急性细菌性结膜炎具有一定临床疗效[6-7]，研究表明加替沙星属于新一代喹诺酮类抗菌药物，与左氧氟沙星相比，第四代抗菌药物对革兰氏阳性菌的效价更高，而对革兰氏阴性菌的效价保持相近[8-9]。目前对于加替沙星治疗急性细菌性结膜炎研究较多，证实其对急性细菌性结膜炎具有较好临床疗效[10-11]，但尚缺乏比较左氧氟沙星和加替沙星滴眼液对于急性细菌性结膜炎的有效性和安全性的系统评价。本研究通过检索左氧氟沙星和加替沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎的随机对照试验并进行荟萃分析，进而为急性细菌性结膜炎的治疗提供循证医学证据。

1资料和方法

1.1资料

1.1.1英文文献检索计算机检索Embase、Cochrane library、Pubmed、Medline，英文检索策略：“levofloxacin”“Gatifloxacin”“Acute bacterial conjunctivitis”采用主题词结合自由词的方式进行检索。检索时间为建库开始时间至2021-03-01。

1.1.2中文文献检索计算机检索中国知网数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库，检索策略：“左氧氟沙星”“加替沙星”“急性细菌性结膜炎”，采用主题词和自由词结合的方式进行检索。检索时间为建库开始时间至2021-03-01。

1.1.3纳入标准(1)研究对象为临床随机对照，确诊为急性细菌性结膜炎；(2)研究对象年龄、性别等无显著性差异；(3)试验组给予加替沙星滴眼液治疗，对照组给予左氧氟沙星滴眼液。

1.1.4排除标准(1)动物实验；(2)临床个案报道；(3)文献综述；(4)重复文献；(5)非随机对照试验。

1.2方法

1.2.1提取资料由两名研究者独自进行文献资料数据提取，纳入内容包括试验第一作者、研究年份、试验组与对照组干预措施以及结局指标；提取结束后相互核对，如有不同，交予第三研究员进行核对。

1.2.2结局指标结局指标主要为：治疗总有效率以及不良反应发生率。有效包括治愈(眼部畏光、充血等临床症状消失，眼部没有分泌黏稠物质，急性细菌性结膜炎治愈)和有效(眼部畏光、充血等临床症状明显减轻，眼部黏稠分泌物减少)；总有效率=(治愈例数+有效例数)/各组病例总数×100%；不良反应发生率=(发生不良反应例数/各组例数)×100%。

1.2.3研究质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究的方法学质量进行偏倚风险评估。评价内容包括：(1)随机序列产生；(2)分配隐藏；(3)对研究者和受试者施盲；(4)研究结局盲法评价；(5)结局数据的完整性；(6)选择性报告研究结果；(7)其他偏倚。每个条目包括“不清楚”“低风险”以及“高风险”。

统计学分析：采用RevMan5.3统计软件录入数据进行统计分析。二分类变量采用OR作为效应值指标，根据文献描述的疗效评价标准，将治愈和有效合并为“有效”。采用I2进行异质性检验，I2<50%，则认为异质性较小，采用固定效应模型(fixed effects model，FEM)分析，若I2≥50%则认为异质性较大，采用随机效应模型(random effects model，REM)分析。对于发表偏倚采用Stata12软件分析中的Egger检验进行评价，并按照GRADE系统评估证据水平。

2结果

2.1检索结果通过以上检索策略，共检索文献59篇文献，其中英文文献20篇，中文39篇，通过阅读文献标题、摘要，排除重复文献、动物实验研究、文献综述等不符合纳入标准的资料，获得11篇文献。经阅读全文后，排除1篇重复数据文献，最终纳入符合标准文献10篇[12-21]，9篇中文文献，1篇英文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图。

2.2纳入研究的基本特征10个研究均来自于国内，为单中心研究试验，排除失访人数，共纳入病例1149例。纳入研究的基本特征见表1；所有纳入文献的研究对象年龄、性别均无显著性差异。所有纳入研究均提及随机方法，但只有3篇[16,20-21]文献提及具体随机方法。所有试验均未提及对研究者或试验者进行分配隐藏。2篇[13,20]文献提及双盲，其余均未对研究者或试验者施盲。10篇均以临床治愈有效率作为主要指标。仅有2篇[13,20]提及细菌清除率，因样本量较少，暂不作为结局指标进行评价。

表1 纳入研究的基本特征

2.3纳入研究的偏倚风险评估采用Cochrane风险偏倚评估工具将纳入研究进行偏倚风险评估。偏倚风险图及偏倚风险条形图见图2。7篇[12-15,17-19]为“随机”，均评价为“不清楚”，3篇[16,20-21]随机方法为随机数字法、随机分布码以及抽签，评价为“低风险”；所有文献均未提及隐藏分组均评价为“不清楚”；2篇[13,20]文献提及“双盲”，评价为“低风险”，其余均未提及，评价为“不清楚”；各项研究均明确规定给药方式，故试验实施偏倚较小，评价为“低风险”；张荣霞等[16]存在失访，但缺失人数不影响干预的效应，其余所有文献均未提及随访，但依据数据推测并无失访人员，故所有研究均评价为“低风险”；所有研究均报道了预先设计的测量指标，评价为“低风险”；目前比较加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液对于急性细菌性结膜炎的临床疗效均为国内研究，所以语言偏倚将无法避免，故其他偏倚均为“高风险”。

图2 偏倚风险图及偏倚风险条形图 A：偏倚风险图；B：偏倚风险条形图。

2.4Meta分析的结果

2.4.1加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎临床疗效的Meta分析10篇[12-21]文献报道了治疗的总有效率。异质性分析结果提示各研究间的无异质性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效应模型，结果提示两组差异有统计学意义(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58，P<0.00001)，见图3，说明加替沙星滴眼液对于急性细菌性结膜炎疗效优于左氧氟沙星滴眼液。

图3 加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎临床疗效的Meta分析。

2.4.2加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液不良反应的Meta分析5篇[12-14,16,21]文献报道了治疗期间的不良反应事件，异质性分析结果提示各研究间无异质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型，结果提示两组差异有统计学意义(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71，P=0.003)，见图4，说明加替沙星滴眼液对于急性细菌性结膜炎疗效优于左氧氟沙星滴眼液。

图4 加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液不良反应的Meta分析。

2.5发表性偏倚采用Stata12软件中的Egger检验进行发表偏倚检验。以有效率为结局指标的共10项研究，发表偏倚检验结果提示存在发表偏倚(95%CI：0.16～2.73，P=0.032)，见图5。以不良反应发生率为结局指标共5篇文献，发表偏倚检验结果提示不存在发表偏倚(95%CI：1.23～2.44，P=1.05)，见图6。

图5 有效率的Egger检验图。

图6 不良反应发生率的Egger检验图。

2.6证据水平的评价运用GRADE对上述加替沙星和左氧氟沙星滴眼液对急性细菌性结膜炎疗效的Meta分析进行证据质量评价。由于本研究纳入的均为随机临床试验，在GRADE证据评价中将随机临床试验归为最高证据等级，根据GRADE列举的5项因素考虑是否降低证据等级，包括：(1)偏倚风险；(2)不一致性；(3)间接性；(4)准确性；(5)发表偏倚。结果显示，有效率(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58)存在偏倚风险和发表偏倚，故加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎的临床疗效对比证据为“很低”；不良反应(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71)存在偏倚风险和样本量少的缺陷，故加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎的安全性证据为“低”。

3讨论

急性细菌性结膜炎是一种传染性眼表感染性疾病，俗称“红眼病”，以结膜自限性炎症为特征，伴有持续性黏液性和脓性分泌物，影响群体从新生儿到老年人[2]。我国急性细菌性结膜炎主要以革兰阳性菌感染为主，包括表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌以及金黄色葡萄球菌[3-4]。尽管急性细菌性结膜炎具有一定自限性的，一般在发病后4～5d临床症状逐渐减退，约2wk后会痊愈，但根据Cochrane一项Meta分析表明[5]，对于急性细菌性结膜炎使用抗菌药物滴眼液，可有利于症状的控制。

近年来国内外学者对于急性细菌性结膜炎做了大量临床试验研究[22-25]，常用喹诺酮类抗菌药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星以及贝西沙星等，其中加替沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药物，主要通过抑制细菌的DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。研究表明，与左氧氟沙星相比，第四代药物对革兰氏阳性菌的效力有所提高，同时对革兰氏阴性菌保持了类似的效力；加替沙星同时增强了对厌氧菌、支原体、衣原体的抗菌活性[8-9]。我国学者虽然对加替沙星和左氧氟沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎做了大量临床试验研究，但目前缺乏对急性细菌性结膜炎的系统评价。

本研究首次采用Meta分析方法对加替沙星滴眼液和左氧氟沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎的有效性和安全性进行了系统分析。分析结果表明加替沙星滴眼液对于急性细菌性结膜炎的临床有效率高于左氧氟沙星滴眼液(OR=3.75,95%CI：2.52～5.58，P<0.00001)，Egger检验提示存在发表偏倚，同时GRADE评级为“很低”；加替沙星滴眼液不良反应发生率低于左氧氟沙星组滴眼液(OR=0.37,95%CI：0.19～0.71，P=0.003)，但两组不良反应均为眼局部不良反应；Egger检验提示无明显发表偏倚，GRADE评级为“低”。

本Meta分析研究仍存在一定局限性，主要有：(1)以上纳入的10篇文献均为我国学者进行的单中心临床随机试验，不可避免存在一定的语言偏倚；所有的试验研究均未提及分配方案的隐藏，仍有较多试验研究未提及随机分组方法，存在一定随机偏倚；(2)仅有2篇文献对比两组治疗药物细菌清除率，故本Meta分析未将细菌清除率作为临床指标进行系统分析。

综上所述，加替沙星滴眼液对于急性细菌性结膜炎具有较好的临床疗效，可提高治愈有效率，不良反应发生率也会相对较低；本研究结果为临床治疗急性细菌性结膜炎提供了一定的循证依据，但由于纳入的研究证据强度较低，未来需要更多的多中心、随机双盲临床试验，从而提高加替沙星滴眼液治疗急性细菌性结膜炎疗效的证据强度。