克罗恩病并发肠膀胱瘘患者的临床特征及长期预后研究

张润丰，马 也，孙颖昊，徐天铭，周智恩，李 骥，李景南

中国医学科学院 北京协和医院 1.消化内科；2.泌尿外科，北京 100730

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)，是一种慢性、复发性肠道疾病，以累及消化道全段、以远端回肠为重的表现为特征。该病在我国尚属少见病，发病率为(1.2～3.0)/10万[1-2]。CD存在透壁性炎症的特征，肠道溃疡穿透浆膜后可形成肠瘘，根据部位可分为肠外瘘和肠内瘘，后者又包括肠肠瘘、肠膀胱瘘、肠阴道瘘等。其中，肠膀胱瘘可发生在1.6%～7.7%的CD患者中[3-5]，其典型表现为气尿、粪尿、反复或持续的膀胱刺激症状、遗尿等，治疗包括一般对症治疗、针对CD原发病的治疗以及外科手术治疗，其中以外科手术治疗最为重要。随着生物制剂在CD患者中的广泛应用，CD患者的外科手术率下降。在瘘管型CD患者中以英夫利西单抗(Infliximab,IFX)的疗效最明确。目前关于CD并发肠膀胱瘘的长期预后及其对IFX的疗效研究极少。因此，本研究基于北京协和医院的CD研究队列，旨在描述CD并发肠膀胱瘘患者的临床特点及长期预后，并探讨IFX对其长期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为病例系列分析。首先通过北京协和医院住院患者登记系统及炎症性肠病临床队列数据库，调取2002年1月至2021年1月收治的CD并发肠瘘患者140例。经病历回顾，高年资消化内科医师复核，确定纳入并发肠膀胱瘘的CD患者15例。本研究通过北京协和医院伦理委员会批准(伦理审查编号：S-K1786)。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集：采集患者的人口学特点，蒙特利尔分型，病程，首次确诊肠膀胱瘘时的症状，CD活动指数(Crohn’s disease activity index,CDAI)，血清炎症指标，腹部影像学包括CT小肠重建、经腹肠道超声特点，结肠镜或小肠镜下改变，治疗用药及手术情况。

1.2.2 随访：于2021年5月至2021年6月通过门诊访谈或电话随访，并结合我院医院信息系统中患者的临床记录资料，完成对上述15例患者的随访。其中，定义患者死亡、诊断肠膀胱瘘后接受肠道手术为随访终点，电话随访期间2次无法成功随访，定义为失访。

1.3 研究分组为比较IFX对CD并发肠膀胱瘘患者的疗效，将15例患者分为使用IFX组(6例)和未使用IFX组(9例)。

治疗效果评价标准定义如下[6]：完全缓解定义为通过放射学检查评估可见所有瘘管闭合，或避免手术且症状缓解。部分缓解定义为瘘管缩小，或瘘的数量至少减少50%，或症状显著减轻但最后仍需手术治疗。无缓解定义为不满足上述完全缓解和部分缓解定义的情况。

2 结果

2.1 患者临床及影像学特征15例CD合并肠膀胱瘘的患者均为男性。CD诊断时的年龄为(31±11)岁。肠膀胱瘘确诊年龄为(34±13)岁。CD诊断与肠膀胱瘘诊断之间的时间间隔为2.7(0.2，4.9)年。患者确诊肠膀胱瘘时的CDAI评分为90(58，153)分，其中10例处于缓解期，2例处于轻度活动期，1例处于中度活动期，2例数据缺失。肠膀胱瘘的相关临床表现为气尿、粪尿(86.7%)，其次是膀胱刺激症状(60.0%)、腹痛(40.0%)、发热(33.3%)及泌尿系感染(33.3%)。

患者确诊肠膀胱瘘的检查手段主要为腹盆增强CT(53.3%)，其次是经腹部肠道超声，有3例患者在初次诊断时进行了膀胱镜检查(2例患者依据临床症状确诊，1例患者依据结肠镜表现确诊)，1例患者在行腹部手术时确诊肠膀胱瘘。在CT下典型的肠膀胱瘘表现包括肠管与膀胱壁分界不清(6例)，肠壁及相邻膀胱壁增厚(6例)，膀胱内积气(5例)。超声下的典型表现包括肠道旁见低回声(7例)，肠内容物与膀胱内容物流动相通(1例)。肠膀胱瘘在膀胱镜下可见明确瘘口(2例)。有1例患者经结肠镜下向瘘管中注入美兰，发现排尿呈蓝色，确诊肠膀胱瘘。

肠膀胱瘘部位以回肠最多见(66.7%)，其次是乙状结肠(26.7%)和空肠(6.7%)。11例(73.3%)患者至少并发一种其他类型的肠瘘，15例患者中有60.0%合并肠肠瘘，另有患者合并肠腹壁瘘及肠腹腔瘘(见表1)。

表1 15例CD并发肠膀胱瘘患者的基本资料

2.2 患者治疗及随访情况患者随访时间为60(20，93)个月。15例患者均接受了药物治疗。其中最常用的药物是美沙拉嗪(12例，80.0%)，其余药物包括糖皮质激素(7例，46.7%)，硫唑嘌呤(6例，40.0%)，IFX(6例，40.0%)。有12例患者使用了至少2种药物。

在随访期间，有7例(46.7%)患者行腹部手术治疗，其中1例患者手术后死亡。手术方式包括回盲部或回结肠切除术(3例)、次全结肠切除术(2例)、回肠切除(1例)、全结肠切除+末端回肠造口(1例)。在接受手术的7例患者中，有3例(42.9%)患者行瘘修补术。

在另外8例未行手术的患者中，2例(13.3%)患者通过药物治疗达到完全缓解标准，避免手术。3例患者仍接受内科治疗中，处于部分缓解。2例患者拒绝行手术治疗，目前未接受内科治疗，1例处于部分缓解状态，1例处于未缓解状态。1例死亡。

在接受IFX治疗的6例患者中，1例达到完全缓解，另有4例(66.7%)仅部分缓解，在手术后获得持续缓解，1例患者前期IFX有效，症状部分缓解，暂未手术。

2.3 IFX是否影响患者预后以随访中患者接受腹部手术或死亡为研究终点，绘制Kaplan-Meier生存曲线并运用Log-Rank进行单因素分析，发现是否使用IFX并不影响患者的无手术生存率(见图1)。

图1 CD合并肠膀胱瘘患者是否使用IFX的无手术生存曲线

3 讨论

CD并发肠膀胱瘘非常罕见，诊治困难，既往报道内科治疗效果欠佳，手术治疗是最主要的治疗手段[7]。基于单中心的回顾性队列，本研究发现CD并发肠膀胱瘘均为男性，常同时合并其他部位的肠瘘。其诊断主要依靠腹部影像学，内科保守治疗往往效果欠佳，随访期间近半数患者最终需接受腹部手术治疗。IFX有助于改善部分患者的临床症状，但未发现其有助于显著改善患者的无手术生存率。

本组患者均为男性，男性肠膀胱瘘患病率高于女性与既往研究相符[4-5]。解剖学上，女性的子宫形成了屏障保护膀胱，使女性CD患者不易受累。本研究表明肠膀胱瘘更常发生于回肠，源于乙状结肠和空肠的肠膀胱瘘较少见，亦与既往研究相符[4]。

肠膀胱瘘的诊断领域尚无达成共识的金标准诊断方法，通常根据临床症状进行拟诊，结合腹部影像学协助确诊[8]。最具有诊断意义的典型症状包括气尿、粪尿。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn’s and Colitis Organisation,ECCO)指南推荐肠道超声、腹盆CT/MRI用于穿透性病变(脓肿、瘘管等)的评估。临床实践中，如果怀疑腹腔内脓肿或深部瘘管，由于腹盆增强CT联合小肠重建普及率高，操作简便，准确性高，实用性强，常为诊断肠膀胱瘘首选检查方法[9]。腹盆MRI检查被证明在肠膀胱瘘患者中可以达到与CT相当的准确性，且可以避免患者暴露于辐射[10]。肠道超声检查可实时动态观察，对于存在较大肠膀胱瘘的患者，可见肠内容物进入膀胱。本组中53.3%患者通过CT扫描确诊，46.7%患者接受肠道超声检查。内镜下瘘口观察联合美兰注射也有助于肠膀胱瘘的确诊。有创的膀胱镜检查也是确诊肠膀胱瘘的重要手段，但往往因有创操作，且针对瘘口膀胱镜下治疗手段少，故并不用作常规检查项目。本研究中仅有3例(20.0%)患者通过膀胱镜检查确诊肠膀胱瘘。

治疗方面，尚缺少大队列的关于CD并发肠膀胱瘘的高质量的临床研究，治疗手段包括肠内营养、抗生素、免疫抑制、生物制剂等内科治疗，以及重要的腹部手术治疗。既往研究显示，超过半数CD并发肠膀胱瘘患者接受了手术[3-4]。本组患者在长期随访中有7例(46.7%)接受了手术，另有3例患者未达到完全缓解，具有手术指征，但拒绝手术。

以IFX为代表的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)单抗已被广泛应用于IBD的治疗[11]。其主要作用机制为：通过抗原抗体识别与TNF-α结合，从而阻止TNF-α 发挥生物学活性，达到调节机体免疫功能的作用[12-13]。一项纳入了306例瘘管型CD患者的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验ACCENT Ⅱ显示，英夫利西单抗对瘘管型CD有效[14]。然而，该研究仅纳入了患有肠皮瘘和直肠阴道瘘的患者，肠膀胱瘘的患者被排除。一项纳入了6例CD肠外瘘患者和4例CD肠内瘘患者的小样本回顾性研究显示，相比肠内瘘患者，肠外瘘患者对于药物治疗更加敏感[15]。一项纳入了14例CD并发肠膀胱瘘患者使用IFX治疗的荟萃分析发现，其完全缓解、部分缓解及无效的比例分别为57.1%、35.7%和7.1%[6]。另一项多中心回顾性研究纳入56例CD并发肠膀胱瘘患者，Cox回归分析结果显示，只有使用抗TNF-α单抗可以提高缓解率，避免手术[3]。其余关于IFX治疗肠膀胱瘘的结局均来自于病例报道及小样本回顾性研究，且缺乏一致意见。本研究中有40%患者使用IFX，以无手术生存为研究终点，未发现IFX治疗显著改善CD并发肠膀胱瘘的无手术生存率。鉴于本研究入组患者样本量较小，且为单中心回顾性研究，必然存在明显的选择偏倚，可能会对研究结果造成误差。由此，在此类罕见疾病的诊治中，亟需基于多中心的前瞻性大样本研究来明确生物制剂对CD患者并发肠膀胱瘘的疗效。

综上，CD并发肠膀胱瘘相对罕见，诊断有赖于综合临床及腹部影像学等检查手段，其长期预后欠佳，手术治疗仍是最重要的手段之一，生物制剂(如IFX)治疗该疾病的确切疗效仍有待进一步研究。