HR-HPV 持续感染患者中医证候分析及清肝益肾方的干预效果*

何 珏，华 宇，徐 妍，顾 颖，谷灿灿，胡国华△

1 上海中医药大学附属第七人民医院妇产科,上海 200137；2 上海中医药大学附属市中医医院妇科

近年来，由人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的生殖道感染发病率呈上升趋势。大部分高危亚型HPV（high-risk human papilloma virus，HR-HPV）感染呈一过性，机体能够通过自身免疫机制清除；当机体或病毒本身的某些特征导致机体不能清除病毒时，便形成HR-HPV 的持续性感染，为诱发宫颈癌的主要因素［1-3］。

根据HPV 感染后引起白带增多、异味，外阴瘙痒及急慢性宫颈炎症、宫颈接触性出血等，将其归入“带下病”范畴。胡国华教授为上海市名老中医，海派朱氏妇科第四代传人，学验俱丰。他认为本病病机以虚为本，以湿为标。肝经湿热之邪侵袭子门，机体正气不足，不能托邪外出，故提出以清利肝经湿热，益肾固冲止带为治。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2017年1月至2018年12月上海市第七人民医院妇科收治的104 例持续性HRHPV感染患者随机分为两组各52例。对照组患者年 龄（33.48±5.64）岁；病 程1～3 年，平 均（1.47±1.11）年。 观察组患者年龄（32.97±5.18）岁；病程1～3年，平均（1.52±1.20）年。两组患者年龄、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准间隔6～12 个月2 次或2 次以上宫颈拭子显示HR-HPV检测阳性。

1.3 纳入标准1）年龄18～50 岁，己婚或未婚有性生活的女性患者；2）阴道镜下病理活检为CINI级及以下；3）间隔6～12个月2次或2次以上宫颈拭子显示HR-HPV 检测阳性；4）无盆腔放射治疗史；5）纳入研究前3 个月未接受宫颈治疗；6）自愿参加本课题研究，签署知情同意书

1.4 排除标准1）妊娠期、哺乳期妇女；2）合并心血管、肝、肾、造血系统等疾病者；3）精神病患者；4）未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.5 HR-HPV持续性感染的中医证候学研究

1.5.1 症状频数分析 运用频数分析的方法对各个症状出现的频次、频率进行分析、排序，并筛选出现频率大于1%的症状进行因子分析。

1.5.2 聚类分析 将提取出的公因子，根据每个病例各个公因子的因子得分进行聚类分析，用欧式距离测量表示各类因子之间的相关性。

1.6 治疗方法两组患者均于月经干净第3 天开始隔日晚睡前将重组人干扰素α2b 阴道泡腾胶囊（辛复宁，上海华新生物高技术有限公司，国药准字S20050075，规格：80 Iu/粒）1 粒置于阴道穹隆处。观察组在此基础上给予清肝益肾汤，药物组成：生地黄15 g，山药15 g，山萸肉15 g，马鞭草15 g，土茯苓12 g，蒲公英15 g，威灵仙15 g，川楝子9 g，椿根皮12 g，芡莲须各9 g，金樱子9 g，每日2 次，每次400 mL。两组均以14 天为1 个疗程，经后使用至经期停止用药，治疗期间禁止性生活、盆浴，连续治疗3个疗程

1.7 观察指标

1.7.1 一般指标 观察两组临床疗效、中医证候评分。采用计分法观察中医证候。主要证候包括带下量多、腥臭、色黄、黏稠，阴部瘙痒，根据轻重程度，分别计0、1、2、3分。

1.7.2 HPV-DNA 转阴及复发率 1）观察两组患者治疗结束后及治疗3 个月、6 个月后HPV-DNA 转阴情况及复发率。

1.7.3 安全性指标 包括1）血常规、尿常规；2）肝功能：ALT；3）肾功能：BUN。

1.7.4 疗效标准 治愈：疗效指数＞90%，HPVDNA 转阴；有效：30%＜疗效指数＜90%，HPV-DNA 未转阴；无效：疗效指数＜30%，各指标均未见明显改善。

1.8 统计学方法运用SPSS 13.0 统计软件分析数据，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候

2.1.1 频数分析 104 例患者的临床症状、体征及舌、脉象共46 项，症状出现的总频次1519 次。见表1。

表1 症状、体征及舌、脉象出现频次排序

从表1可见，频率大于1%的症状分别为：带下量多、质黏稠、小便短黄、舌红、脉数、带下腥臭、腰骶酸痛、苔黄、阴部瘙痒、脉细、口腻、咽干、大便干结、苔腻、口苦、小腹坠胀、五心烦热、小便涩痛、带下无臭气、带下质稀、白带、头晕耳鸣、小便淋漓、带下绵绵，神疲乏力，累计频率为90.85%。

2.1.2 聚类分析 欧式距离小于20 时聚三类的证候信息相对清晰。第一类病例数59 例，含公因子2、3、4、5、6、7、9、10、12、13、14、15、16、17、19；公因子所包含的症状为：质黏稠，黄带，小便黄短，舌红，脉数，带下腥臭，苔黄，阴部瘙痒，口腻，咽干，大便干结，苔腻，小腹坠胀，小便涩痛。第二类病例数29 例，含公因子1、20、21、22、24、25，所包含的症状为：带下量多，白带，质稀，无臭气，小便淋漓，带下绵绵。第三类病例数16 例，含公因子8、11、18、23、26，所包含的症状为：腰骶酸痛，脉细，五心烦热，头晕耳鸣，神疲乏力。

结合临床专业知识及舌脉进一步分析，第一类为肝经湿热共59 例，占56.73%；第二类为肾气不固共29 例，占27.88%；第三类为肾精不足共16例，占15.38%。

可以看出，2017年1月至2018年12月我院妇科收治的104例持续性HR-HPV感染患者大致为肝经湿热、肾气不固、肾精不足3 个证型，基本符合以虚为本，以湿热为标的病因病机。

2.2 临床疗效观察组治愈、有效、无效及总有效率分别为30 例、20 例、2 例及96.15%，对照组分别为14 例、30 例、8 例及84.62%，总有效率观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 中医证候评分治疗前后组内比较，观察组带下量多、腥臭、色黄、阴部瘙痒评分差异均有统计学意义（P＜0.05），对照组带下量多、色黄评分差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组带下量多、腥臭评分差值比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组中医证候积分变化情况（±s） 分

表2 两组中医证候积分变化情况（±s） 分

注：*表示治疗前后组内比较，P＜0.05；Δ表示与观察组差值比较，P＜0.05

症状带下量多带下腥臭带下色黄带下黏稠阴部瘙痒组别观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组例数52 52 52 52 52治疗前1.08±0.79 1.21±0.70 1.00±0.82 1.00±0.86 0.88±0.81 1.02±0.85 0.81±0.74 1.00±0.80 1.02±0.83 0.92±0.81治疗后0.60±0.50*0.81±0.82*0.56±0.50*1.08±0.81 0.54±0.50*0.79±0.87*0.62±0.49 0.90±0.82 0.50±0.50*1.08±0.79差值0.60±0.93Δ 0.40±1.23 0.44±0.83Δ-0.08±1.21 0.34±1.00 0.23±1.23 0.19±0.89 0.10±1.01 0.52±1.00-0.15±1.14

2.4 HPV 转阴与复发情况治疗3、6 个月后HPV转阴率观察组为61.54%、92.3%；对照组为34.62%，71.15%；两组HPV 转阴率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗3、6个月后HPV复发率为1.92%、5.77%，对照组为3.85%、19.23%，两组3 个月后HPV复发率比较差异无统计学意义（P＞0.05），6 个月后HPV 复发率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者HPV转阴和复发结果比较

2.5 不良反应发生情况两组患者治疗时血常规、尿常规以及肝、肾功能均正常。

3 讨论

高危型人乳头瘤病毒，主要包括HPV16、18、26、31、33、35、52、53、56、58 等，高危型的持续感染是宫颈癌发生发展的一种重要危险因素［4-5］。目前治疗HPV 感染尚无统一的规范治疗方案，常以局部用药、局部物理治疗、干扰素和期待疗法为主。虽然二价、四价、九价预防性疫苗已上市，但对于已感染HPV 病毒尤其是高危型HPV 病毒的患者而言意义不大。

中医学对带下病的记载颇为丰富。《傅青主女科》云：“夫带下俱是湿证”，下焦湿热侵袭任带二脉，导致带下病。“带下而色黄者……其气腥秽……乃任脉之湿热也”，故清热利湿为治病关键。

女子以肝为先天。肝属木，主疏泄，畅情志，喜调达而恶抑郁。肝足厥阴之脉，循股阴，入毛中，环阴器，抵小腹。湿热之邪蕴结肝经，损伤任带，故有带下量多，色黄如脓，稠黏臭秽；湿热浸渍，则阴部瘙痒。方中马鞭草、土茯苓、蒲公英、威灵仙、川楝子清肝利湿，椿根皮、芡莲须、金樱子益肾固涩，佐以健脾。

现代免疫学研究表明，感染HPV后机体对HPV的免疫反应直接影响感染是否被清除或转化为持续性感染，其中细胞免疫起重要作用。HPV 感染者血清中Th2 细胞如白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-10 等水平高于正常组，而Th1细胞因子如干扰素γ（interferonγ，IFN-γ）和IL-2明显下降，Th1向Th2漂移现象使其免疫缺陷及监视功能下降，导致HPV 持续感染或向宫颈癌发展［6-7］。

因此，调节细胞免疫功能对清除HPV 感染，防治宫颈癌有重要意义。《素问·刺法论篇》提出“正气存内，邪不可干。”《素问·评热病论篇》曰：“邪之所凑，其气必虚。”肾主生殖，先天之本，元气之根。元阴元阳藏于命门，为五脏阴阳之水火，主导女性生殖生理功能。方中生地黄滋阴补肾，填精益髓；山药补益脾阴，固精；山萸肉补养肝肾，并能涩精，取地黄丸之“三补”，滋养肝脾肾，培本固元，从而补养五脏六腑，改善机体整体状态，调动特异性和非特异免疫功能，提高免疫功能，以增强抗病毒能力，减少宫颈HPV感染的复发率。

胡国华教授认为本病以虚为本，以湿为标，且以湿热为多。HPV 持续感染一方面由于湿浊邪毒对子门的长期侵犯；另一方面是机体正气不足。倘若机体正气充盛，腠理密固，则虽染邪毒，亦不易发病。故提出以清肝益肾为治，清利肝经湿热，益肾填精固本，从而阻断疾病的进一步发展，充分体现中医“未病先防，既病防变”的学术思想。

本研究结果显示，观察组总有效率均高于对照组，并能缓解带下量多，色黄，腥臭、阴部瘙痒等肝经湿热症状，治疗组3 月、6 月HPV 转阴率高于对照组，远期复发率低于对照组。提示清肝益肾方联合重组人干扰素α2b 阴道泡腾胶囊治疗HRHPV持续感染可有效减轻临床症状，提高HPV转阴率，降低复发率，值得临床推广。