核苷（酸）类似物经治CHB 患者联合聚乙二醇干扰α-2b 治疗的临床研究

黄慧琴，谷 斌，张春梅，侯小兰，宁 峰，贺鹏志，李 璐，卢恒剑

（郴州市第二人民医院肝病治疗中心，湖南 郴州 423000）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球关注的公共卫生问题。我国是乙型肝炎病毒高发区，约有7800 万慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染者[1]，临床上多数核苷（酸）类似物（NAs）治疗的慢性乙型肝炎患者难以达到《慢性乙型肝炎防治指南》中的停药标准，疗程较长，且存在一定的耐药风险[2]。聚乙二醇干扰素（Peg IFN α-2b）属于广谱抗病毒药物，能提高患者免疫力，有效抑制HBV 的复制[3]。近年有研究显示[4，5]，核苷（酸）类药物联合聚乙二醇干扰素治疗可提高CHB 患者抗病毒治疗持久应答率，最终达到临床治愈。本研究探讨了我院核苷（酸）类似物经治的CHB 患者联合聚乙二醇干扰素治疗的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年5 月-2020 年5 月郴州市第二人民医院肝病治疗中心收治的63 例CHB 患者为研究对象。CHB 诊断标准以2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]依据。纳入标准：①经核苷（酸）类药物治疗＞1 年；②HBsAg＜1500 IU/ml且HBV DNA＜1000 IU/ml。排除标准：①合并其他肝炎、HIV 感染、肝硬化、肝癌等患者；②心、肾等重要脏器功能不全者；③既往使用替比夫定的患者；④有干扰素使用禁忌患者。所有病例按照随机对照原则分为联合治疗组（n=33）和对照组（n=30）。联合治疗组男28 例，女5 例，年龄18～60 岁，平均年龄（38.44±10.63）岁；对照组男26 例，女4例，年龄18～60 岁，平均年龄（37.26±10.25）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 继续原NAs 方案：22 例口服恩替卡韦（福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20110172，规格：0.5 mg）治疗，0.5 mg/次，1 次/d；8 例口服替诺福韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20153090，规格：300 mg）治疗，300 mg/次，1 次/d，平行监测48+48 周。

1.2.2 联合治疗组 在对照组治疗的基础上联合Peg IFNα-2b（厦门特宝生物工程制药有限公司，国药准字S20160001，规格：180 μg/支）治疗48 周，皮下注射给药，1 次/周，停药后监测48 周。

1.3 观察指标 于治疗前及治疗12、24、48、96 周记录HBV-DNA定量、HBsAg定量、HBsAb定量和HBeAg 定量等指标。采用COBAS AmpliPrep COBAS TaqMan 全自动荧光定量分子诊断系统检测，HBV-DNA 检测下限为20 IU/ml。HBsAg 定量为电化学发光法，HBsAg＜0.05 IU/ml 为阴性。HBeAg定量采用化学发光法，HBeAg＜1.0 COI 为阴性。比较两组治疗前后HBsAg 清除率、HBsAg 血清学转换率和HBsAg 下降程度。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0 进行统计学分析。计量资料以（）表示，组间比较采用t检验，计数资料以（%）表示，采用χ2检验；两独立样本的非参数检验采用Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗完成情况 联合治疗组中，1 例患者24 周时出现甲状腺功能亢进，停干扰素，续用核苷（酸）类似物治疗，退出研究；21 例患者完成48 周疗程后停干扰素续原核苷（酸）药物治疗；11 例出现HBsAg 清除停用干扰素及核苷（酸）药物，其中1 例患者疗程48 周时HBsAg＜1 IU/ml，将干扰素疗程延长至72 周。对照组患者无停药，随访至96 周。

2.2 两组患者HBsAg 清除率和转换率比较 联合治疗组在24、48、96 周时HBsAg 清除率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合治疗组在48、96 周时HBsAg 转换率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者HBsAg 阴转率和转换率比较[n（%）]

2.3 两组患者HBsAg 下降程度比较 两组患者的HBsAg 均有不同程度的下降。联合治疗组HBsAg 下降幅度更高，下降时间更快，HBsAg 低水平者更多。两组在12 周HBsAg＜10 IU/ml、＜100 IU/ml，及24、48、96 周HBsAg＜1 IU/ml、＜10 IU/ml、＜100 IU/ml 的患者比例，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者HBsAg 下降程度比较[n（%）]

3 讨论

CHB 是一种由HBV 持续感染所导致的慢性肝脏炎症疾病，主要表现为易疲劳、纳差、乏力等，如病情得不到及时有效的治疗会进一步发展为肝硬化甚至肝癌[6，7]，是威胁人类健康的常见疾病之一。HBV 的自然清除率非常低，大部分患者表现为终生感染[8，9]，时常给患者及其家庭带来身体、精神方面的不良影响。近年随着NAs 抗病毒治疗适应症的逐渐放宽，越来越多的CHB 患者获得了抗病毒治疗的机会。NAs 有着起效快、抗病毒作用强的优点，多数能获得病毒学控制[10，11]，但难以实现HBsAg 免疫清除以及持久免疫控制，需长期用药[12]。随着治疗的延长，患者对于停药的呼声不断增高，尤其是获得部分应答者，是停药机会最大、期望最高的人群。Peg IFN 可通过免疫调节降低肝病恶性事件[13]，实现持久的病毒学应答[14]，两者联合使用既保持了NAs 的优点，又有着Peg IFN 免疫调节作用，能发挥更好的疗效[15]，提高HBsAg 清除率和血清学转换率[16]。因此，Peg IFN 与NAs 联合治疗是乙型肝炎抗病毒治疗的有益尝试，可能是安全停药的理想方案[17]。

本研究选取既往接受核苷（酸）治疗，且HBV-DNA 载量低于1000 IU/ml、HBsAg 水平低于1500 IU/ml 的63 例CHB 患者为研究对象，联合治疗组显示其在表面抗原下降的优势，随着治疗时间的延长，患者HBsAg 水平逐渐下降，在治疗24、48及96 周观察到联合治疗组HBsAg 下降水平均优于对照组，且联合治疗组HBsAg 阴转率、HBsAg 血清学转换率均明显高于对照组。本研究中实现HBsAg阴转的11 例患者其基线HBsAg 均＜1000 IU/ml，提示基线HBsAg 低水平是实现HBsAg 清除的影响因素，基线HBsAg 水平越低，HBsAg 清除率越高，与相关研究[18]得出的结论一致。第1 例临床治愈的患者在12 周即出现了HBsAg 清除，提示这类经核苷（酸）类似物治疗、低HBsAg 水平的患者是最有望从干扰素获益的人群，与李力鸿等[19]、王雪云等[20]得出的结论一致。

本研究尚有不足之处：对于实现HBsAg 清除率或者HBsAg 转换的患者是否能较早控制肝脏炎症及纤维化，控制病情进展，减少肝硬化、肝癌的发生等方面仍需要后期长期随访观察。

总之，NAs 经治的慢性乙型肝炎患者加用Peg IFN α-2b 治疗，有助于乙肝表面抗原清除。选择合适的患者进行联合抗病毒治疗，同时根据应答指导治疗，优势患者适当延长疗程，有助进一步降低HBsAg 水平，提高HBsAg 清除率及HBsAg 血清学转换率，提高临床治愈率，从而为今后CHB 患者进行个体化治疗、实现临床治愈提供依据。