米非司酮联合醋酸甲羟孕酮治疗功能性子宫出血的效果及对血清VEGFA、sFlt-1 的影响

陈晓明

（凌源市中心医院门诊药局，辽宁 凌源 122500）

功能性子宫出血（functional uterine bleeding，FUB）是妇科常见的非器质性病变疾病，该病不易根治，多伴有子宫内膜增生的出现，需以大剂量孕激素逆转内膜，方可达到稳定止血目的[1]。醋酸甲羟孕酮是FUB 常规治疗药，可作用于子宫内膜，促进子宫内膜的分泌转化，并通过下丘脑的负反馈机制，抑制垂体前叶促黄体生成激素的释放，进而调节雌激素水平，促进月经周期的恢复[2]。但该药物对子宫内膜增生并无理想的逆转作用，单一治疗下易导致疾病的复发[3]。对此，可在其基础上选择米非司酮等抗孕激素联合治疗，通过该药物抑制子宫内膜的增生，同时促进内膜的萎缩，以此达到更为稳定的止血效果[4]。本研究结合2019 年4 月-2020 年4 月我院妇科就诊的78 例FUB 患者临床资料，分析米非司酮联合醋酸甲羟孕酮治疗FUB 的临床效果及对血清血管内皮生长因子A（VEGFA）、血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年4 月-2020 年4 月凌源市中心医院妇科就诊的78 例FUB 患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各39例。对照组年龄24～51 岁，平均年龄（38.25±4.68）岁；已育25 例，未育14 例；病程2～12 个月，平均病程（6.25±1.56）月。观察组年龄25～51 岁，平均年龄（38.37±4.54）岁；已育27 例，未育12 例；病程2～12个月，平均病程（6.41±1.62）月。两组年龄、生育情况、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情且自愿参与，并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①经妇科超声及刮宫病理检查确诊；②就诊时处于出血状态；③无药物禁忌。排除标准：①由其他原因（生殖道感染、肿瘤）导致的出血患者；②合并严重心脑血管及肝肾功能障碍者；③近期服用过激素类药物的患者；④合并其他器质性病变者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 应用醋酸甲羟孕酮片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020715，规格：2 mg/片）治疗，10 mg/次，2 次/d，出血控制后，调整维持量为2 mg/次，1 次/d，连续治疗3 个月经周期。

1.3.2 观察组 在对照组基础上联合米非司酮片（上海新华联制药有限公司，国药准字H10950202，规格：25 mg/片）治疗，25 mg/次，1 次/d，睡前口服，连续治疗3 个月经周期。

1.4 观察指标 比较两组临床疗效、止血时间（控制出血时间：出血量明显减少所用时间；完全止血时间：阴道不再出血所用时间）、性激素水平[雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）、孕酮（P）]、子宫内膜厚度、VEGFA 及sFlt-1 水平、复发率。临床疗效：①痊愈：患者不规则出血症状消失，经期恢复正常，且停药后3 个月无复发；②有效：患者不规则出血明显减少，且周期规律，经期延长时间明显缩短；③无效：不规则出血症状无改善。总有效率=（痊愈+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%)]

2.2 两组止血时间比较 观察组控制出血时间及完全止血时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组止血时间比较（，h）

表2 两组止血时间比较（，h）

2.3 两组性激素水平比较 两组治疗后E2、LH、P 均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组性激素水平比较（）

表3 两组性激素水平比较（）

2.4 两组子宫内膜厚度比较 两组治疗后子宫内膜厚度小于治疗前，且观察组小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组子宫内膜厚度比较（，cm）

表4 两组子宫内膜厚度比较（，cm）

2.5 两组VEGFA 及sFlt-1 指标比较 两组治疗后VEGFA 水平低于治疗前，sFlt-1 水平高于治疗前，且观察组VEGFA 水平低于对照组，sFlt-1 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组VEGFA、sFlt-1 指标比较（，μg/L）

表5 两组VEGFA、sFlt-1 指标比较（，μg/L）

2.6 两组复发情况比较 治疗后1 年，观察组复发率为5.13%（2/39），低于对照组的23.08%（9/39），差异有统计学意义（χ2=5.186，P=0.023）。

3 讨论

FUB 是妇科常见病，其发病机制尚不明确，多与女性子宫内膜微环境失衡等原因有关[5，6]，其中雌激素可与子宫内膜细胞受体相结合，进而促进子宫的血液循环。但在单一雌激素的长期作用下，若缺乏孕酮对抗，子宫内膜腺细胞将长期处于增殖阶段，导致其无法向分泌期转化，最终引起子宫内膜脱落及出血等情况的发生[6-8]。基于此，临床多以醋酸甲羟孕酮等孕激素类药物作为该病的常规治疗手段，通过抑制促性腺激素的分泌，促进增生期内膜向分泌期的转变，避免子宫内膜持续增厚而导致的破裂出血现象[9]。但多项研究表明[10-12]，单一醋酸甲羟孕酮的治疗对FUB 患者子宫内膜增生的改善效果往往不够理想，易导致病情的反复。而米非司酮作为一种强抗孕激素，可有效促进子宫内膜的萎缩，具有良好的止血及促绝经作用，同时还可通过孕激素受体的竞争性结合，下调其雌激素水平，进而改善内分泌环境，对子宫内膜增生具有良好的抑制效果[13]。因此，在醋酸甲羟孕酮的治疗基础上联合应用米非司酮，可有效弥补单一用药的不足，达到更为理想的治疗效果。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示米非司酮联合醋酸甲羟孕酮对FUB 的治疗效果优于单一的醋酸甲羟孕酮治疗，与费梦等[14]研究结果基本一致，表明联合用药可进一步提升FUB 的临床疗效。观察组控制出血时间及完全止血时间均短于对照组（P＜0.05），提示联合方案可有效缩短FUB 患者的止血总时间，这是由于米非司酮与子宫内膜孕激素受体具有较高的亲和力，可通过受体的快速结合，促进子宫内膜向分泌期转变，进而发挥止血作用，缩短止血时间[15]。治疗后，两组E2、LH、P 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），表明米非司酮与醋酸甲羟孕酮的联合应用可下调患者的雌激素水平，有利于内分泌紊乱状态的改善。此外，米非司酮作为一种孕激素拮抗剂，可促进子宫内膜的萎缩，并通过抗雌激素的结合，抑制子宫内膜的增生[16，17]。本研究中观察组治疗后子宫内膜厚度小于对照组（P＜0.05），提示联合用药方案可减少FUB 患者的子宫内膜厚度。研究显示[18-20]，FUB的发生与子宫内膜血管的过度形成有关，而VEGFA、sFlt-1 均是血管形成过程中的重要调控因子，其中VEGFA 可促进血管增生，并增强血管通透性，而sFlt-1 则可拮抗VEGFA，控制血管的生成，二者的异常表达是引起子宫内膜血管过度形成的重要因素。本研究中观察组治疗后VEGFA 水平低于对照组，sFlt-1 水平高于对照组（P＜0.05），表明联合用药方案可有效调节体内VEGFA 及sFlt-1 水平的表达，进而抑制子宫内膜血管的过度生成，达到止血目的。此外，治疗后1 年，观察组复发率低于对照组（P＜0.05），表明联合方案可有效降低FUB 疾病的复发概率，其止血效果更为稳定。

综上所述，米非司酮联合醋酸甲羟孕酮治疗FUB 疗效肯定，可缩短患者的止血时间，减小其子宫内膜厚度，同时调节机体性激素水平及血管内皮生长因子的表达，降低复发风险，在FUB 疾病的治疗中具有较高的可行性及有效性。