右美托咪定用于硬膜外分娩镇痛中突破性疼痛的临床回顾分析

黄惠琼 廖艺聪 贾俊香

硬膜外镇痛是目前世界上最常用的分娩镇痛方式，突破性疼痛是分娩镇痛过程需要额外追加硬膜外镇痛药物的最常见原因。突破性疼痛是指产妇有主诉中度疼痛（VAS＞4分）通过硬膜外追加药物达到缓解的疼痛[1]。既往文献报道突破性疼痛发生率高达55.5%[2]，尤其是中途因为产程进展缓慢导致停泵后更容易引发。右美托咪定属于高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，镇痛的同时具有清醒催眠、免疫调节、抑制寒战等作用，同时能直接加强子宫肌层收缩的频率和强度，胎盘透过率低，有利于加快阴道顺产产妇产程进展，缓解产妇焦虑恐惧情绪，对于剖宫产的产妇有利于减少子宫出血[3]。目前有关右美托咪定用于缓解硬膜外分娩镇痛中突破性疼痛的研究尚未见报道。本研究选取厦门大学附属妇女儿童医院2019年8月—2022年7月实施分娩镇痛的284例足月头位初产妇，通过对照和回顾分析，评价右美托咪定在分娩镇痛中的安全性和有效性，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经厦门大学附属妇女儿童医院伦理委员会批准同意，并与产妇签署分娩镇痛知情同意书。选择2019年8月—2022年7月自愿要求分娩镇痛，孕37～41周的足月妊娠初产妇，年龄20～40岁，美国麻醉医师协会（American society of anesthesiologists，ASA）分级：Ⅰ或Ⅱ级，单胎头位，无阴道分娩和椎管内麻醉禁忌。排除标准：多胎妊娠、重度子痫前期、妊娠合并严重心肺功能疾病、长期服用镇静药物和抗精神药物史、房室传导阻滞或其他心律失常、对局部麻醉药物过敏、以及语言沟通障碍。中转剖宫产者也剔除在外。

1.2 方法

1.2.1 分娩镇痛方法

产妇进入产房后常规开放上肢静脉通路，静脉持续输注乳酸钠林格液体（浙江天瑞药业有限公司，国药准字H20033783，规格500 mL/袋）10～20 mL/kg，同时行胎心持续监测。待宫口开至2～3 cm需要行分娩镇痛时，取左侧位，选择L3～4间隙行硬膜外穿刺，硬膜外穿刺成功后，向头端置管，硬膜外腔留置导管长度为4 cm，给予0.8%利多卡因（中国大冢制药有限公司，国药准字 H2005388，规格：10 mL：0.2 g）5 mL，观察3 min，排除蛛网膜下腔阻滞和局麻药入血的可能性，15 min后测试产妇疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale score，VAS）≤3分，采用酒精擦拭法测试双侧温觉减退平面对称而且不超过T8平面，然后连接并开启爱普电动注药泵（江苏爱普科学仪器有限公司，型号DDB-I-A1），配用液袋（杭州爱普医疗器械公司，型号DDB-150），采用恒速输入模式，镇痛配方：舒芬太尼（宜昌人福药业有限公司，国药准字H20054171规格：1 mL：50 μg）0.3 μg/mL+0.08%罗哌卡因（astra zeneca AB，进口药品注册号H20140763，10 mL：100 mg）+生理盐水至总量100 mL，设置背景剂量10 mL/h，单次自控给药剂量6 mL，锁定时间20 min。所有产妇均采用硬膜外自控镇痛（patient controlled epidural analgesia，PCEA），在宫口完全扩张时停止分娩镇痛，会阴缝合完毕后拔除硬膜外导管。整个操作过程都进行生命体征和胎心持续监护。

1.2.2 突破性疼痛给药方法

根据麻醉药物不同将产妇分为两组：对照组（R组）给予0.08%罗哌卡因硬膜外注射10 mL（n=156）和右美托咪定组（RD组）给予0.08%罗哌卡因+0.5 μg/mL右美托咪定（扬子江药业，国药准字 H20183219，2 mL：0.2 mg）混合液10 mL（n=128），分组具有可比性。补救给药后30 min后若VAS＞7分，再次追加半量5 mL。

1.3 观察指标

记录突破性疼痛给药前（T0）、给药后15 min（T1）、给药后30 min（T2）及宫口开全时（T3）的VAS疼痛评分（0分，无痛；10分，无法忍受的剧痛），并记录追加半量给药例数和全程加药次数。采用改良运动阻滞评估分级（Bromage 评分）[4]（0级，无运动神经阻滞；1级，不能屈髋；2级，不能屈髋、屈膝；3级，不能屈髋、屈膝、踝关节）评定负荷量注射后30 min的运动阻滞程度，并评定此时产妇的镇静程度评分（ramsay sedation scores，Ramsay镇静评分）[5]，1～3分视为患者清醒；4～6分视为患者睡眠；2～4分为镇静满意；5～6 分为镇静过度）和镇痛满意度评分（0分，非常不满意；10分，非常满意）。记录第一产程时间、第二产程时间、产后2h出血量、新生儿出生后1、5、10 min的Apgar评分，以及记录头晕、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、寒战、心动过缓、低血压、呼吸抑制等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采取t检验；计数资料及偏态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示，组内时间点比较使用Kruskall-WallisH检验，组间比较用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料以n（%）表示， 组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者分娩方式比较

本研究收集2019年8月—2022年7月期间自愿加入实验的305例初产妇，其中R组167例使用单纯罗哌卡因，其中11例改剖宫产，最后156例入组；RD组138例经同意使用右美托咪定复合罗哌卡因，其中10例改剖宫产，最后128例顺利完成自然分娩入组，最后合计284例符合入选标准。两组患者的剖宫产率分别为6.59%、7.25%（χ2=-2.323，P=0.121），自然分娩率分别为93.41%、92.75%（χ2=-6.310，P=0.821），差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者分娩方式比较 [例（%）]

2.2 两组产妇一般情况比较

两组患者的一般资料包括年龄、体质量、身高、孕周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组产妇一般情况的比较（±s）

表2 两组产妇一般情况的比较（±s）

2.3 两组产妇不同时点VAS评分、Remsay评分、Bromoge评分比较

与T0时比较，T1、T2、T3时两组产妇的VAS均明显降低（Z值分别为-8.143、-10.962、-11.025，P值分别为0.000、0.001、0.000）（P=0.001）；Remsay评分明显升高（Z值分别为-3.429、-12.301、-11.232，P值分别为0.003、0.001、0.002）（P=0.001），差异均有统计学意义（P＜0.05）。RD组的VAS评分在T1、T2和T3时明显低于R组（Z值分别为-0.961、-2.572、-5.064，P值 分 别 为0.000、0.001、0.000）。RD组 的Remsay评分在T1、T2时明显高于R组（Z值分别为-7.309、-8.152，P值分别为0.003、0.001）；差异有统计学意义（P＜0.05）。两组产妇的Bromage评分在4个时点均为0，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组产妇不同时点VAS评分、Remsay评分、Bromoge评分的比较[M（P25，P75）]

2.4 两组产妇分娩情况和新生儿Apgar评分比较

相比R组，RD组的给药时间间隔显著延长，给药次数明显减少，产妇突破性疼痛后的镇痛满意度更高（P=0.000），两组均无追加半量给药例数。在产程时间（P值分别为0.146、0.103）、产后出血量（P=0.113）、新生儿出生后Apgar评分、两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 （续）

表4 两组产妇分娩情况和新生儿Apgar评分比较

2.5 两组不良反应发生率比较

R组和RD组的不良反应总发生率分别为21.15%、24.22%，差异无统计学意义（χ2=0.693，P=0.872），两组均无发生呼吸抑制和低血压事件。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

突破性疼痛一般好发于初产妇、身体质量指数增加产妇巨大儿产妇功能障碍性分娩产妇。其发生的原因可能是硬膜外阻滞阻滞不全或者导管移位等技术问题引发，更常见的是产程延长、分娩镇痛后宫口开放变大、分娩镇痛实施后缩宫素用量增大、有效镇痛时间缩短等[2]。这种反复出现的突破性性疼痛一方面急剧增加麻醉医生工作量，同时也严重降低产妇对分娩镇痛的满意度。

陈培伟等[6]研究表明，相对低浓度的罗哌卡因联合右美托咪定，在分娩过程中镇痛效果更好。基于此，本研究都是选择0.08%浓度的罗哌卡因，观察其联合不同浓度的右美托咪定用于分娩镇痛的效果。本次回顾性分析显示，突破性疼痛发生后追加给药，在T2、T3时点RD组VAS＜3分，比R组VAS明显下降，可见镇痛效果更佳。同时RD组的Remsay评分3分，在T2时点明显高于R组。可见，RD组镇痛效果比R组佳，同时镇静程度更高。本研究结果提示，右美托咪定与罗哌卡因联合用药具有协同作用，可以显著缓解突破性疼痛，持续时间长，提高痛阈，可以增强后续持续泵注药物的镇痛效果。

右美托咪定具有脂溶性高渗透快，通过硬脊膜快速弥散作用进入蛛网膜下腔后与脑脊液结合，同时激动突触前膜α2受体，抑制电压门控钙通道，减少神经末梢去甲肾上腺素释放；另外激动脊髓后角α2受体，导致细胞膜发生超极化，从而抑制疼痛信号传导的作用。同时抑制感觉神经递质（如P物质）的释放，从而抑制痛觉传导通路[7]。有证据表明，脊髓及脊髓上的A-2a受体及A-2C受体均参与镇痛作用。同时能阻断Aδ和 C受体，使单个神经元的钾离子静息电位水平提高，产生局部麻醉作用[8]。另外右美托咪定还作用于血管平滑肌的突触后α2受体，产生血管收缩，减少局麻药扩散，延长局麻药作用时间。此外右美托咪定对神经有保护作用，可减少局麻药的神经毒性，减轻局麻药引起的周围神经炎症。唐勇等[9]对120例产妇行分娩镇痛研究发现，右美托咪定辅助硬膜外分娩镇痛，不影响产程，不增加脐动脉血流阻力，胎盘灌注良好，对新生儿脐动脉血气、Apgar评分也无明显影响，对母婴循环影响小，是一种较理想的硬膜外分娩镇痛配伍药物。本次回顾性分析显示，突破性疼痛发生后RD组给药时间间隔为3～4 h，而R组为2 h，可见给药时间间隔RD组更长，RD组一般追加给药一次就可以完成第一产程，而且无运动神经阻滞，不延长产程，无严重不良反应。而R组往往需要2～3次才可以满足镇痛需求。本研究结果与既往国内外学者研究结论是一致的[9]。

尽管国外文献有大量右美托咪定辅助硬膜外腔用药的报道，但在我国右美托咪定用于硬膜外阻滞仍是超说明书范畴。但是右美托咪定临床应用专家共识提到，右美托咪定联合局麻药应用于区域神经阻滞，可能会延长神经阻滞和术后镇痛时间，降低局麻药的最低有效镇痛剂量，但效果有待进一步证实[10]。目前有关右美托咪定作为罗哌卡因辅助用药在孕产妇分娩镇痛中采用硬膜外给药的药物配比报道结果不一[12]。罗一等[13]报道，低浓度罗哌卡因联合右美托咪定硬膜外给药可有效改善产妇镇痛效果，降低不良反应，对产妇无其他不良影响。本研究结果将进一步为右美托咪定用于区域神经阻滞的后期临床使用标准制订提供借鉴。

同时本研究结果发现，右美托咪定用于硬膜外辅助给药，具有镇静、抗焦虑作用，同时有抗寒战作用。推测可能是右美托咪定激动脑内蓝斑核的突触前膜α2受体，从而抑制电压门控钙通道，减少神经末梢去甲肾上腺素的释放，由此降低了突触后膜的兴奋性，从而抑制由蓝斑核发出的去甲肾上腺素背束纤维控制大脑皮质的觉醒反应，但是机体的唤醒系统功能未受影响，容易被语言刺激所唤醒，产生近似自然睡眠的镇静作用[12-13]。两组产妇在运动阻滞、产程时间、产后出血方面差异无统计学意义，说明硬膜外罗哌卡因复合右美托咪定对产妇均未见明显影响。新生儿出生后Apgar评分没有差异，可见两者组合给药对胎盘血流灌注和新生儿没有影响。上述结果与有相关研究结果一致[14-15]。RD组寒战发生例数少，可能与右美托咪定具有抗寒战作用有关，但样本量小，差异无统计学意义。瘙痒头晕呕吐大多数因为镇痛泵泵注舒芬太尼引起。究其原因为舒芬太尼的脂溶性较高，通过全身性吸收，降低脊髓背角中生物利用度，从而产生呼吸抑制、皮肤瘙痒及镇痛时间短等不良反应。尽管舒芬太尼给药作用于中枢迷走核，同时右美托咪定通过抑制交感神经作用使产妇心率下降，但本研究中右美托咪定使用剂量小，心动过缓发生率小于2%，且产妇未出现明显不适。由于实施分娩镇痛的产妇输注乳酸钠林格液充分扩容，两组均未出现低血压。术后随访，RD组在突破性疼痛后的镇痛满意度高于R组，产妇舒适度更好。

综上所述，0.08%罗哌卡因复合0.5 μg/mL右美托咪定用于硬膜外分娩镇痛中突破性疼痛时，可以显著提高镇痛质量，延长阻滞持续时间，同时缓解产妇焦虑情绪，提高产妇满意度，不良反应发生率低，对产妇及新生儿无不良影响。