多孔钽表面改性及其在骨科中的应用研究进展

李粤源 王茜 王志强

1华北理工大学附属医院骨科 河北唐山 063000；2基础医学院

近年来，随着外伤、骨病、肿瘤、感染等原因导致的骨缺损患者不断增多，同种异体骨和自体骨移植治疗骨缺损不但受到取骨量限制而且可能带来免疫排斥和骨病传播等风险[1-2]，基于医用植入材料在骨科植入治疗骨缺损手术中的使用频率越来越高，寻找开发一种具有良好生物相容性及骨传导性、骨诱导性的植入材料已经成为骨科临床研究热点[3]。金属多孔钽具有与人骨相似的结构和力学性能，可促进人成骨细胞增殖及成骨，具有巨大的骨科临床应用潜力,已被证明是最适合的骨移植替代材料之一[4-5]。自20世纪70年代以来，人们开始用各种方法对金属钽进行表面修饰和改性以获得更佳的生物学性能。现在多孔钽的临床应用及其特性综述如下。

1 钽及多孔钽

金属钽于1802年被瑞典化学家Ekeberg发现，并将其命名为“tantalus”[6]，中文为“钽”。钽是一种稀有的过渡金属，硬度极高且具有延展性，具有极高的化学惰性和耐酸耐腐蚀性[6-8]。多孔钽上个世纪90年代后期由美国Implex公司研发，商品名为“ Hedrocel” 。1997年美国食品与药品管理局(FDA)正式批准多孔钽材料应用于临床。多孔钽与最常用的金属植入材料钛合金相比，其生物相容性和成骨诱导性表现更好[9]，近年来逐渐获得学者们的关注，它具有与人体正常骨相似、无细胞毒性且生物相容性良好等特性，在关节外科、脊柱外科及口腔外科等领域获得较好临床应用效果。

2 多孔钽的优异特性

2.1耐腐蚀性 多孔钽具有的高强度的耐腐蚀性能来源于其表面稳定的五氧化二钽(Ta2O5)氧化层，该氧化层与绝大多数强酸和强碱不反应[10-11]，因此人体内呈弱碱性的组织液不会对多孔钽金属起到腐蚀作用。植入人体后，其表面形成的Ta2O5氧化层具有亲水性，有研究表明植入物的亲水性表面更有利于细胞的粘附和增殖[12]，且该氧化层具有很强的抗菌性能[13]。所以，多孔钽金属在植入人体后可在体内维持良好的生物稳定性。有研究将Ta2O5添加到其他材料中或将其制备成薄膜来修饰材料以改善材料的生物学性能。Mei等[14]发现在聚醚醚酮(PEEK)中添加Ta2O5后可改善PEEK/Ta2O5复合材料(PTC)的表面粗糙度、亲水性、表面能和蛋白质吸附，提高PTC的细胞相容性，促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)在PTC上的粘附、增殖和成骨分化。

2.2生物相容性 具备优秀的生物相容性是金属植入物植入人体后达到与组织稳定整合的必要条件之一，多孔钽无细胞毒性且具有极强的耐酸耐腐蚀性，植入人体后不与体液发生反应并且对机体组织无刺激作用，因此多孔钽很适合作为金属植入物植入人体。而且多孔钽金属的低弹性模量和高摩擦系数使其有效地避免了应力屏蔽效应，最大限度地减少了植入后的边缘性骨丢失，有助于骨骼的再生，保证了多孔钽植入体内的初期稳定性[15]。目前已有研究报道均表明钽及多孔钽对成骨细胞无细胞毒性[16-18]，因此被称为“亲生物金属”[19]。Lu等[20]通过开展体内外实验发现体外实验中将BMSCs在多孔钽种植体上培养7d后，扫描电镜观察发现BMSCs呈不规则形状、长梭形地附着在钽植入物表面，完全覆盖钽材料，形成连续的覆盖层；体内实验中，通过制作兔腰椎前路融合模型，将多孔钽植入兔的缺损腰椎，12个月后放射学和组织学观察到多孔钽与椎间隙融合良好，未观察到种植体降解和骨溶解，并且在多孔钽植入材料周围及内部没有发现明显的炎症反应，结果表明多孔钽植入物无细胞毒性且具有良好的生物相容性。

2.3骨传导及骨诱导性 多孔钽粗糙的表面可促进细胞的粘附和生长，具有广泛的三维内部空间和相互连通的多孔结构，其孔径在300～600 μm之间，孔隙率可达75%～85% ，弹性模量更接近人体自然的皮质和松质骨，可诱导新生骨组织向孔隙内生长并促进骨整合，因此多孔钽具有良好的骨传导性[21-22]。因为高孔隙率可为细胞的迁移、血管新生以及营养物质和氧气的运输提供足够的空间，以上为新骨形成必需的。有实验研究证明，多孔钽金属在体外可以显著促进成骨细胞的附着、增殖和分化，在体内表现出优异的成骨能力[23-24]。多孔钽其良好的骨传导和骨诱导性，保证了多孔钽植入体内的长期稳定性，是理想的骨修复替代物。多孔钽植入人体后，在负载磨损过程中多孔钽表面可释放纳米钽颗粒，Kang等[25]研究也证实了植入物释放的纳米颗粒可以通过自噬过程来刺激成骨细胞的增殖，进一步促进成骨过程。

3 表面改性

种植体的微观表面状况可影响其与骨-种植体界面的粘连质量，因此多孔钽也需要改变表面条件，以实现更快的骨内生长和更稳定的骨结合，从而利于种植体的早期稳定。表面改性是一种在保持材料良好的体积特性的同时，调整金属表面机械性能和生物性能的有效方法，可通过以下三种方法改变金属多孔钽的表面特性来优化其生物学性：阳极氧化[26]、仿生磷酸钙涂层[27]和表面功能化修饰[28]。

3.1阳极氧化 阳极氧化是一种简单易行、经济实惠且用途广泛的表面改性技术，被广泛应用于制备金属植入物表面氧化层纳米结构，可有效提高金属理化性能和生物相容性。多孔钽金属可在酸性溶液中进行电化学处理发生电解氧化，在其表面形成具有纳米孔径的Ta2O5多孔层[29-30]。经过阳极氧化处理后得到的具有纳米孔径的Ta2O5氧化层可显著提高多孔钽植入物的抗腐蚀性，增强蛋白质的吸附以及细胞的粘附和增殖[31-32]。已有研究证实钽涂层纳米管结构上的钽表面可以促进人成骨细胞的粘附和增殖，增强成骨细胞的碱性磷酸酶活性，进一步有利于骨结节的形成和骨基质的矿化[33]。

3.2仿生磷酸钙涂层 磷酸钙是天然骨的主要矿物成分，它以涂层的形式在植入物的表面存在可提供骨传导性，促进成骨细胞在植入物表面的附着和增殖。在早期技术中，利用碱热处理的方法可在钽表面形成一层磷酸钙涂层[34]。Barrere等[35]将带有仿生磷酸钙涂层的多孔钽植入体植入羊的股骨干，术后分别在第 6、12、24 周取材检测，结果发现带有仿生磷酸钙涂层的多孔钽植入体与骨组织的接触面积大于无涂层多孔钽植入体，证明与无涂层的多孔钽组相比，仿生磷酸钙涂层多孔钽组的骨生长明显更快且速率更高, 更能有效诱导成骨。最新研究发现还可利用水热处理法将钽片进行表面改性，在钽片表面形成有少量磷酸钙沉淀的薄钽氧化膜，处理后的钽片具有良好的亲水性、耐腐蚀性和体外生物活性[36]。水热处理法具有处理温度低、操作简单等优点，具有一定的推广价值，值得深入研究。

3.3表面功能化修饰 将药物或者生物活性因子与可降解的聚合物负载到多孔钽金属表面可形成生物活性膜，从而形成具有特定功能的表面，在多孔钽植入人体后，通过稳定地缓释药物或生物活性因子作用于组织细胞，增强和维持多孔钽周围的骨整合和软组织整合，这一表面改性途径可实现多孔钽金属材料的生物功能化。Guo等[37]在多孔钽植入物表面通过静电自组装的方式制成由透明质酸、甲基化胶原和三元共聚物组成的多层共聚膜并将抗癌药物阿霉素包裹到膜内，使多孔钽植入物表面经共聚膜修饰后具有缓释药物的能力，结果发现阿霉素从多孔钽植入物表面共聚膜中的缓释时间可长达30d，缓释药物可抑制软骨肉瘤细胞的增殖。Wang等[38]制备RGD多肽修饰的多孔钽支架，建立新西兰大白兔桡骨中段骨缺损模型，分别将RGD多肽修饰的多孔钽支架和未经表面改性的多孔钽支架植入骨缺损的区域中，术后通过X线和组织学观察评估骨修复，并进行生物力学测试和显微计算机断层扫描，结果发现经RGD多肽修饰的多孔钽支架对兔桡骨节段性缺损有很好的修复效果，其骨整合能力和生物力学性能明显优于未经表面改性的多孔钽支架。

4 多孔钽在骨科临床的应用

4.1多孔钽在关节外科的应用 多孔钽金属因其高摩擦系数、高孔隙率、低弹性模量及良好的生物相容性作为人工关节植入材料具有显著的优势，最早应用于髋臼假体，常用于手术治疗严重髋臼缺损的全髋关节置换术(THA)[39-41]。在一项前瞻性研究中，对151个髋关节在初次(THA)后进行了8～10年的临床随访，放射学评估显示髋臼植入物周围骨密度增加，骨小梁重塑及增厚，术后8年多孔钽髋臼假体未出现因无菌性松动或假体机械故障需要翻修的情况[42]。因此多孔钽假体治疗髋臼骨缺损在中短期可获得满意的疗效。

多孔钽棒髓芯减压术被证实可以治疗早期股骨头坏死[43-44]，多孔钽棒具有较好的生理应力分布，可为股骨头坏死区域提供稳定的机械支撑。近几年在单纯多孔钽棒植入的基础上结合了更多新技术，使多孔钽棒在治疗早期股骨头坏死方面拥有更好的前景，Pakos等[45]采用多孔钽棒联合内镜、死骨刮除术、自体骨移植及髂骨骨髓抽吸治疗49例(58髋)股骨头坏死患者，未出现严重的术中或术后并发症，多孔钽棒植入物未发生松动或移位；随访5年结果发现以转为THA为基础的5年生存率为93.1%，以疾病进展为基础的5年生存率为87.9%，改良多孔钽棒技术治疗股骨头坏死取得了较好的临床疗效。但是多孔钽棒能否维持良好的长期疗效目前还存在较大的争议，有研究表明若多孔钽棒髓芯减压无效可引起骨髓腔内压力剧增导致患者股骨头病情进一步恶化，造成早期植入失败,可能需要转为THA治疗，此时将面临多孔钽假体不易取出的问题，加大手术的难度[46-47]。因此多孔钽植入物的设计与改良及其应用临床的长期疗效有待进一步研究。

多孔钽还可应用于膝关节置换术中，许多临床实验结果表明，患者术后满意度良好，多孔钽可维持骨矿密度，避免患者进行大范围植骨或者骨移植手术，大大改善膝关节的功能[48-50]。Ivan等[51]对33例(33膝)使用了非骨水泥多孔钽胫骨假体进行初次全膝关节置换术，术后进行了10年的随访，放射学结果显示假体非常稳定，未发生过无菌性松动的现象，无1例需要进行翻修手术。但是有研究表明，对于体质量较大(平均109.7kg)和身高较高(平均1.82m)的患者而言，进行多孔钽胫骨假体全膝关节置换术后发生植入物早期失败的风险较大，因为这类患者很容易因胫骨假体内侧部分周期性负荷过重而发生早期植入物内侧塌陷[52]。因此非常有必要针对不同手术人群和疾病发展阶段对这种无骨水泥多孔钽块胫骨假体进行改进和优化，术后需要对使用该植入物的患者进行更长时间、更全面的随访与临床评估。

4.2多孔钽在脊柱外科的应用 在脊柱外科方面，多孔钽假体通常用于颈椎和腰椎体融合术，并且取得了满意的临床效果。King等[53]对10例接受了多孔钽假体联合颈椎椎体切除融合术的患者进行两年随访，影像学结果显示患者颈椎前凸稳定，所有患者均获得骨性融合，虽然这项研究样本量小且随访时间短，但是可表明多孔钽假体应用于颈椎椎体切除融合术具有很强的骨传导性，与传统移植入物相比具有更好的使用价值。Mariano等[54]比较了27例多孔钽笼和30例自体植骨加钢板在单节段颈椎间盘摘除融合术的结果，经过11年的随访，发现接受多孔钽笼植入术患者的临床和放射学结果与自体植骨的结果相似，取得了令人满意的疗效，尽管有12例使用了多孔钽假体的患者发生了2～3 mm的假体沉降，但是均未发生明显的并发症。Lequin等[55]对26例复发性腰椎间盘突出症的患者进行了回顾性分析研究，这些患者接受了单独使用多孔钽笼行后路腰椎椎间融合术，结果发现69%患者表示对手术满意，85%的患者在随访时工作状态较术前显著改善，1年后X线片显示有1例患者出现了多孔钽笼不稳定，在后期需要进行额外的后路固定手术。虽然总体来说使用多孔钽笼的短期疗效满意，但是对于其长期疗效以及相关并发症还需要更大的样本数量以及更长时间的随访，因此多孔钽在脊柱外科的应用目前存在着样本量少以及随访时间短的问题。

钽拥有极稳定的理化性质和极高的生物相容性等多种特性，是最具有发展潜能的骨移植替代材料之一，目前越来越被研究者们所青睐。由于钽相对较稀有、价格昂贵以及材料的加工难度大等原因限制了它的广泛使用，因此如何突破加工技术的瓶颈，降低开发成本同时兼顾医用多孔钽植入材料优异性能必将成为当下组织工程以及材料科学的研究热点。钽及多孔钽的表面修饰和改性技术正处于快速发展的阶段，随着该技术的不断优化，在临床上的应用也将越来越广泛，目前应用于临床的多孔钽涂层还尚未达到理想的状态，在制造工艺上还需要克服多重挑战，其优势还需要进行长期大量的基础实验研究和临床评估来验证。