胸痛影像学评估的前瞻性多中心研究及进展

王泽文 周帆 张龙江，

胸痛是病人就诊的常见原因之一，但对于疑似冠心病的稳定性胸痛病人的最佳诊断方法尚未形成共识[1-2]。美国心脏病协会推荐了多种无创性检查方法（包括解剖学和功能学检查），但未明确提出首选检查方法[1]。功能学检查方法虽然可以通过检测心肌缺血来诊断阻塞性冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD），但其假阳性和假阴性率均较高，且超过60%转诊至导管室的病人并未发现阻塞性CAD[1]。解剖学检查方法，即冠状动脉CT血管成像（coronary CT angiography,CCTA）可以直接显示冠状动脉，相比功能学检查方法能更准确地排除阻塞性CAD，但以往有创性研究表明，与解剖学信息指导相比，功能学信息指导胸痛病人进行血运重建能改善预后[3]。据此，2010年美国国家心、肺和血液研究所发起了评估胸痛的前瞻性多中心影像学研究（Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain，PROMISE），旨在探讨疑诊冠心病病人初始诊断策略采用CCTA是否比功能性评估更能利于改善临床结局[4]。该研究自开展以来取得了一系列成果，在明确无创性检查方法用于疑诊冠心病病人中的诊断价值，指导该类病人初始诊断策略的选择，风险分层模型的开发和验证以及揭示生物标志物、年龄、性别、代谢性疾病对病人临床结局的影响等方面做出了重要贡献。本文主要介绍PROMISE的由来、研究目的、研究设计、PROMISE对心血管医学的贡献以及未来的发展方向。

1 研究目的

PROMISE的主要目的是比较初始诊断策略采用CCTA进行解剖学检查与采用无创性功能学检查对症状稳定的疑似冠心病病人临床结局的影响，次要目的是比较2组病人的医疗费用、生活质量和导管室检测出非阻塞性CAD的比率。主要安全性目标为2组辐射剂量的差异。探索性分析包括诊断方法的质量和性能，主要评估指标为诊断准确性、预后价值及各研究中心和中心实验室解读的一致性。最终，PROMISE基于临床结局提出CCTA或功能学检查方法的可行性。

2 研究设计

PROMISE是一项大型前瞻性随机对照研究，于2010年7月27日启动，2013年9月19日结束，参与单位包括北美193个医疗中心，共纳入10 003例疑诊冠心病病人。纳入标准为：①新发或恶化的胸痛或可疑冠心病症状；②既往未行心脏评估；③拟行无创性检查；④年龄条件，男性≥55岁、女性≥65岁，或者是至少有1项心血管危险因素（糖尿病、外周动脉疾病、脑血管疾病、吸烟史、高血压、踝臂动脉指数异常、血脂异常）的45~54岁男性或50~64岁女性；⑤90 d内血清肌酐≤1.5 mg/dL。排除标准包括：血流动力学不稳定、需紧急检查评估有无急性冠状动脉综合征、既往冠心病史、近12个月内进行过冠心病评估检查、严重的先天性心脏病、瓣膜性心脏病或心肌病、因碘对比剂过敏或其他原因而影响随机分组者、预期寿命<2年、妊娠期、无法签署知情同意书或不能参与长期随访者。入组病例按1∶1随机分配至CCTA组（4 996例）和功能学检查组（5 007例）。2组按分组策略首次检查实际采用CCTA的病人为4 686例（93.8%），采用功能学检查的为4 692例（93.7%）。CCTA组均采用64层及以上CT设备，功能学检查方法包括负荷核素心肌灌注显像（67%）、负荷超声（23%）和负荷心电图（10%）[5]，具体的功能学检查方法由临床医生决定。采集的基线信息包括病人的年龄、性别、种族、心血管危险因素[体质量指数（body mass index，BMI）、高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病家族史、外周动脉或脑血管疾病、冠心病危险等级、代谢综合征、目前或既往吸烟史、久坐不动的生活习惯、抑郁史]、危险负荷、药物服用情况、临床症状、胸痛类型。研究的主要终点是首次主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括全因死亡、心肌梗死、72小时内发生的心血管手术或检查相关的重度并发症（卒中、严重出血、肾功能衰竭、过敏），以及因不稳定心绞痛入院。次要终点是主要终点中的每一项、医疗费用和并发症、射线暴露以及病人生活质量。第1次随访时间在病人就诊后（60±14）d，以后每隔6个月进行定期随访，直至受试者死亡、退出或试验结束。随访方式为电话或者门诊随访，收集检查结果和影像资料，记录是否有检查相关的并发症发生。CCTA组和功能学检查组完成1年随访的病例分别有4 750例和4 600例，中位随访时间为25个月，最长随访时间为50个月。对2组前6 000名受试者于基线、6个月、12个月和24个月随访时进行了生活质量评估。

3 代表性研究成果

3.1 探究无创性解剖和功能性检查方法的优劣 心血管检查技术的不断发展提高了临床诊断效能，在冠心病中的应用也从注重性能逐渐转变为注重临床结局，但不同初始检查方法对病人结局的影响尚不明确，这种情况下增加影像学检查需要控制医疗花费并提高检查质量[6]。PROMISE探究了2种初始诊断策略对疑诊冠心病病人临床结局的影响，并从生活质量及经济学角度分析了2种方法的应用价值，为稳定性胸痛病人的临床管理提供了重要的理论基础。

3.1.1 临床决策及预后分析PROMISE早期的研究比较了初始诊断策略采用CCTA和首次诊断采用功能性检查方法的病人的临床结局[5]。在12个月随访中，CCTA组发生死亡或心肌梗死的风险比功能性检查组低[风险比（HR）：0.66，P=0.049]，但是在25个月的中位随访中，CCTA组和功能性检查组发生MACE的差异无统计学意义（3.3%和3%，调整后风险比（aHR）为1.04；P=0.75），提示CCTA替代功能性检查方法是安全的。此外，CCTA组病人转诊至导管室的比例较高（12.2%和8.1%），但诊断为非阻塞性CAD的病人比功能学检查组少（3.4%和4.3%，P=0.02），表明CCTA可以减少疑似冠心病的稳定性胸痛病人非必要的有创性检查，也证实了CCTA对冠心病有较高的阴性预测值。值得注意的是，CCTA组进行血运重建的比例约为功能性检查组的2倍（6.2%和3.2%，P<0.001），这种差异与CCTA组病人阻塞性CAD检出率更高有关，但临床结局并无明显改善。尽管CCTA组的中位累积辐射剂量低于功能学检查组（10.0 mSv和11.3 mSv），但由于32.6%的功能学检查组的病人没有辐射暴露，所以CCTA组的总体辐射暴露量高于功能性检查组。

3.1.2 生活质量和医疗花费分析 比较CCTA组和功能性检查组病人的生活质量和医疗花费是PROMISE的次要目的之一。Mark等[7]对2012年7月1日前纳入的5 985例病人分别在随机分组后基线，6、12、24个月采用杜克活动状态指数和西雅图心绞痛调查量表进行生活质量评估，其中有2 982例CCTA组病人和3 003例功能学检查组病人参与了评估；结果显示2组病人的体能、生活质量、胸痛症状和频率均在初始检查后的前6个月有显著改善，而随访24个月的结果与6个月随访相比几乎没有变化；相比功能学检查方法，初始采用CCTA检查并没有提升生活质量。CCTA组和功能性检查组的医疗花费在短时间（≤90 d）和3年的随访中均相近[8]。Karády等[9]基于PROMISE中个体水平的数据开发了一个马尔科夫微观仿真模型来进行成本效益分析，通过比较模型预测的临床结局和实际结局验证该模型效能，结果表明该模型可以准确评估预测PROMISE结果，且发现CCTA组比功能性检查组的成本效益更高，提示对于低风险冠心病病人，CCTA可能是更有利的初始诊断方法。Goyal等[10]探究了不确定的检查结果对疑似冠心病的稳定性胸痛病人的影响，结果表明CCTA组检查结果不确定的病人较功能性检查组的要少，分别为6%和10%；相比检查结果确定为阴性的病人，检查结果不确定的病人需进行更频繁的进一步检查、更高的医疗花费以及不良的临床结局，进一步提示CCTA可能是更有利的初始诊断方法。

3.1.3 指导疑诊冠心病病人初始诊断策略的选择 既往没有任何工具支持基于病人水平的临床表型来个性化选择解剖学检查方法或功能性检查方法。2021年，Oikonomou等[11]开发并验证了一种基于机器学习的工具，用于指导选取CCTA和功能性检查方法。该研究综合了PROMISE病人行CCTA或功能学检查前的基线临床信息（57个临床变量）、检查结果和临床结局的复杂关系，通过解剖或功能性检查方法评估胸痛，对MACE风险进行个体化评估。该研究通过机器学习衍生工具选择出12个临床上广泛使用的参数，来确定病人采用CCTA还是功能性检查方法可以用来改善结局，为协助医生对疑似冠心病的病人快速智能选择最佳无创性检查方法提供了可能，但仍需要前瞻性研究验证该模型应用到临床的可行性。

3.2 比较无创性检查方法的预后价值 心血管检查方法提供的预后信息对稳定性胸痛病人的正确评估、预后和治疗至关重要，PROMISE是首个比较无创性心血管检查方法预后价值的大型前瞻性随机对照研究。Hoffmann等[12]研究显示，与功能学检查方法相比，CCTA能够在稳定性胸痛病人中识别非阻塞性CAD的高危病人，从而提供更好的预后价值（C指数：0.72和0.64，P=0.04），可用于指导预防性治疗；同时还发现10.2%的CCTA组结果正常病人会发生MACE，而功能学检查组检查结果正常的病人发生MACE者高达56.8%。这提示对于多数稳定性胸痛的病人，可能会由于依赖功能学检查结果而错过了采取临床预防措施的机会。

既往有关冠状动脉钙化积分（coronary artery calcium score，CACS）的研究局限于病人数量少且随访信息不足，尚未见针对有症状的胸痛病人进行CACS和功能性检查方法预后价值比较的文献报道。Budoff等[13]纳入PROMISE中进行CACS检查的CCTA组的4 209例病人和4 602例功能学检查组的病人，中位随访26.1个月，结果发现虽然CACS和功能性检查方法对MACE的预测价值相似（C指数：0.67和0.64），但大多数MACE发生在CACS阳性的病人中，而50%以下的MACE发生在功能性检查结果阳性的病人中（84%和43%，P<0.001），这表明CACS预测未来发生MACE的敏感性更高；相反，功能性检查方法预测未来发生MACE的特异性更强（78.6%和35.2%，P<0.001）。该研究还发现CACS=0的病人中仅有1.4%发生MACE，提示CACS=0的病人是特殊的低风险群体，这是首项支持该观点的大型前瞻性随机对照研究。

CT血流储备分数（CT-derived fractional flowreserve，FFRCT）可以反映心肌血流储备情况，有望提高传统CCTA的预后价值。PROMISE是首个在观察性研究中探究FFRCT预后价值的研究，结果表明，FFRCT相比CCTA（冠状动脉≥70%狭窄）对血运重建或MACE有更好的预测价值（HR：4.3和2.9，P=0.033）；此外，若仅对FFRCT≤0.80的病人进行有创性冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）检查，可以使ICA使用率减少44%，且进行ICA检查的病人进行血运重建治疗的比例增加24%，即FFRCT能提高CCTA转诊至ICA的必要性，提示FFRCT可以提高CCTA作为ICA“看门人”的作用[14]。近些年来，随着FFRCT交互式规划软件的开发与应用，医生已经可以对拟行ICA、经皮冠状动脉介入术的冠心病病人模拟解除狭窄后的冠状动脉血流情况，进而预测冠心病病人行经皮冠状动脉介入术后的获益情况[15]。但FFRCT交互式规划软件的实际临床应用的安全性与可靠性尚需大型临床队列研究进一步验证。

冠状动脉疾病报告和数据系统（coronary artery disease reporting and data system，CAD-RADS）细致地确定了冠状动脉狭窄程度分级，且提供了斑块负荷（高危斑块）的变量。在一项PROMISE中证实了病人发生MACE的风险随着CAD-RADS级别增高而增高，CAD-RADS比传统的心血管风险因素、CACS及传统狭窄分级方法有更高的预后价值；另外将CAD-RADS纳入模型后结果显示，传统的心血管风险因素和CACS的预后价值增高（C指数：0.776和0.682，P<0.001）[16]。这强烈支持使用CADRADS报告系统作为CCTA首选的报告方法。

3.3 研发及验证CAD风险评估模型PROMISE开发了一种冠心病风险评估工具（最小风险评分）[17]，该模型通过临床信息来识别冠状动脉正常且未来发生事件风险极低的稳定性胸痛病人，纳入年龄、性别、种族、高血压史、糖尿病史、血脂异常史、早期冠心病家族史、吸烟史、临床症状与身体或精神压力关系的病人及高密度脂蛋白水平10个临床变量。在4 631例行CCTA检查及中进行验证，结果表明该模型归类为低风险的病人CCTA检查结果严重异常（符合以下条件之一：2支血管狭窄程度≥70%；左主干狭窄程度≥50%；左前降支近段狭窄程度≥70%）的发生率低，且中位随访25个月，这些病人仅有0.5%心血管死亡或发生心肌梗死。因此，该工具可安全有效地帮助临床医生识别检查结果正常、未来发生MACE可能性低的稳定性胸痛病人，进而推迟这部分病人的影像检查。2022年，Zhou等[18]还将PROMISE最小风险评分与其他4种低风险稳定性胸痛病人的评估方法（2016年英国国家健康和护理卓越研究所指南、2019年欧洲心脏病学会指南、CACS以及CACS的加权CAD临床可能性模型）进行了比较，结果表明，CACS尤其在与临床风险特征相结合时，更能有效推迟心血管相关检查时间。但是，CACS检查相较于临床评估方法，会增加辐射剂量及医疗费用，同时可能会延误诊断。因此，Rasmussen等[19]进一步探究了PROMISE最小风险评分在验前概率为5%~15%人群中的应用价值，结果显示PROMISE最小风险评分可以将1/3的病人重新分类为低风险，提示PROMISE最小风险评分有助于改善传统风险分层，从而减少不必要的诊断性检查。

有文献[20]还报道了PROMISE验证了3种CAD预测模型在美国胸痛病人中的预测价值。模型1是以年龄、性别及胸痛类型为参数的基础模型；模型2为基础模型+糖尿病、高血压、血脂异常及吸烟状况的临床模型；模型3为临床+CACS模型。该研究结果显示，CACS的预测价值高于预期，3种模型鉴别冠心病的C指数分别为0.69、0.72、0.86，表明虽然一些预测因子（如典型性胸痛、糖尿病）的预测价值不高，但在一定程度上仍能对稳定性胸痛病人进行验前概率评估。

3.4 完善未来心血管事件的风险分层 早期识别高危CAD人群有助于优化病人的后续临床管理。PROMISE开发并验证了2个基于临床因素和CCTA征象识别稳定性胸痛高危人群的模型[21]。2个模型中的CCTA征象分别为左主干狭窄程度≥50%或3支血管狭窄程度≥70%或包含左前降支近段的2支血管狭窄程度≥70%、左主干狭窄≥50%或3支血管狭窄程度≥50%或包含左前降支近段的2支血管狭窄程度≥50%，结果显示2个预测模型识别的高危人群在26个月的随访中发生事件的比例均明显高于非高危人群（9.6%和2.6%，P<0.000 1；11.7%和2.8%，P<0.000 1），且均有较高的风险预测价值（C指数均为0.73）[21]。

有文献[22]报道，在日本人群中高危斑块的存在会使稳定性胸痛的病人发生MACE风险增加5~8倍，但是高危斑块在美国人群中的风险分层尚不明确。Ferencik等[23]开展了相关研究发现，与无高危斑块的病人相比，存在高危斑块的病人MACE发生率增加（6.4%和2.4%，HR：2.73）；在校正了动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分和重度狭窄后，仍提示高危斑块与MACE风险相关（aHR：1.72；P=0.01）。高危斑块还会增加非阻塞性CAD病人发生MACE的风险（aHR：4.31和2.64），且对年轻、女性、非阻塞性CAD病人发生心血管事件的预测价值更高。因此，在疑似冠心病的稳定性胸痛病人中，高危斑块的存在可以成为非阻塞性CAD、年轻病人、女性病人危险分层的重要依据。

PROMISE还尝试建立非阻塞性CAD病人的风险预测模型，有研究[24]结果表明动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分、冠状动脉狭窄程度和≥2个高危斑块特征是非阻塞性CAD病人发生MACE的独立预测因子；动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分≥7.5%、冠状动脉中重度狭窄和冠状动脉≥2个高危斑块特征的病人发生MACE的风险明显高于不符合这些条件的病人（6.2%和3.0%，P=0.007）。因此，融合了高危斑块特征的模型可显著提高风险预测能力，优化非阻塞性CAD病人风险分层，有利于指导临床采取更个性化的干预措施。

3.5 高敏肌钙蛋白的预后价值PROMISE还探究了心肌损伤的生物标志物与CAD及MACE的关系。如Januzzi等[25]探究了在稳定性胸痛病人中高敏肌钙蛋白I（high-sensitivity troponin I，hsTnI）的浓度和阻塞性CAD的关系，结果发现hsTnI浓度与CAD发生率及严重程度呈正相关，hsTnI是预测中度和重度冠状动脉狭窄的独立预测因子，提示hsTnI可协助诊断冠心病。

hsTnI对疑似冠心病的稳定性胸痛病人的预后价值同样重要。PROMISE对4 021例测定hsTnI浓度的病人进行随访，主要终点是1年内的死亡、急性心肌梗死或因不稳定心绞痛住院，次要终点为心源性死亡和急性心肌梗死的复合事件；结果表明，hsTnI水平越高，病人发生主要终点事件的风险越高（HR：1.54，P<0.001），且与心源性死亡独立相关（HR：1.52，P<0.001）[26]。因此，在疑似冠心病的有症状人群中，即使hsTnI在正常水平内，其浓度越高，近期发生死亡、急性心肌梗死和住院的风险也越高，需要引起重视。

3.6 代谢性疾病对疑似冠心病的稳定性胸痛病人的影响PROMISE是研究糖尿病对疑似冠心病的胸痛病人影响的大型研究之一。2017年，Sharma等[27]研究发现有无糖尿病的稳定性胸痛病人，其临床表现及阻塞性CAD的验前概率相似，但临床医生认为患有糖尿病会增加稳定性胸痛病人发生阻塞性CAD的风险。2019年，Sharma等[28]又研究了首次诊断采用CCTA相比功能学检查方法是否能够改善患有糖尿病的稳定性胸痛病人的临床结局，研究发现，相比非糖尿病病人，糖尿病病人发生心血管风险因素的可能性更高。对于合并糖尿病的稳定性胸痛的病人，CCTA组比功能性检查组发生心血管死亡或非致死性心肌梗死的风险要低（1.1%和2.6%，aHR：0.38，P=0.01）；而对于非糖尿病病人，2组间的临床结局差异无统计学意义（HR：1.03，P=0.887）。由此提示，对于合并糖尿病的稳定性胸痛病人，CCTA可考虑作为优先诊断方法。

肥胖也是冠心病的一个危险因素。PROMISE[29]发现，在疑似冠心病的稳定性胸痛病人中大约50%为肥胖者；相比其他功能学检查方法，医生更倾向于推荐肥胖病人进行心肌灌注成像检查，且肥胖组病人（BMI≥35 kg/m2）检查结果的阳性率比非肥胖组高（18%和13%，P=0.001），但肥胖组病人在导管室诊断为阻塞性CAD的比率比非肥胖组低（29%和48%，P=0.005）；而对于CCTA组的病人，检查结果阳性率和导管室诊断为阻塞性CAD的发生率都与BMI无关。这表明对于BMI<35 kg/m2的疑似冠心病病人，CCTA和功能学检查方法诊断阻塞性CAD没有差异；然而，对于BMI≥35 kg/m2的病人，功能学检查方法诊断阻塞性CAD相对CCTA有较高的假阳性率，因此胸痛病人选择诊断方法时应考虑肥胖程度。

PROMISE还探究了代谢表型与冠心病和MACE的关系。Kammerlander等[30]将代谢表型分为4种，即代谢健康+肥胖、代谢健康+非肥胖、代谢非健康+肥胖、代谢非健康+非肥胖，结果发现在稳定性胸痛病人中，4种代谢表型表现出明显不同的冠心病特征和发生不良事件的风险，且代谢不健康+不肥胖的稳定性胸痛病人发生事件的风险最高。

3.7 性别差异和不同年龄对稳定性胸痛病人的影响 既往有研究表明急性胸痛或急性冠状动脉综合征病人的临床表现因性别而异[31]，但未见关于性别对疑似冠心病的稳定性胸痛病人的影响的文献报道。PROMISE[32-33]发现，在疑似冠心病的稳定性胸痛病人中，女性的年龄更大，发生高血压、高血脂和冠心病家族史的可能性更大，吸烟人数比例更小；糖尿病的发病率无性别差异；虽然男女表现为胸痛的比例无差异，但是女性表现为压榨性胸痛比例更高，女性病人的心脏危险因素数量多于男性，但低危人群比例更高；女性更倾向于选择影像学检查方法，且阳性率低于男性，临床结局也更好，但检查结果阳性的女性病人很少转诊至导管室或接受他汀类治疗。检查结果阳性的预测因子也存在性别差异：年龄、BMI、Framingham风险评分是女性检查结果阳性的预测因子，而Framingham风险评分和Diamond-Forrester法评分是男性检查结果阳性的预测因子。

另外，Lowenstern等[34]为了探究解剖学检查方法与功能学检查方法对稳定性胸痛病人的预后预测价值是否因病人年龄而异进行了相关研究，根据年龄将病人分为3组：＜65岁，≥65岁且<75岁，≥75岁，评估年龄和检查方法对检查结果阳性率和预后价值的影响，结果表明，年龄较大的病人检查结果阳性可能增加（≥65岁且<75岁：优势比，1.65；≥75岁：优势比，2.32）。该结果提示不同年龄的病人，不同检查方法的预测价值存在重要差异：CCTA和CAC检查结果可为年龄<65岁的病人提供较高的预后价值；而对于≥65岁的病人，功能性检查结果对于未来是否发生风险事件更具有预测价值。

综上，疑似冠心病病人的性别、年龄可以从心血管风险因素、临床表现及无创性检查结果等方面影响冠心病的整个诊疗思路，提示需要一种依据性别和年龄特异性的算法来指导稳定性胸痛病人的诊疗。

4 小结与展望

PROMISE在心血管研究中占据着非常重要的地位，是在低风险稳定性胸痛病人中比较CCTA与功能学检查的大型随机对照研究。PROMISE比较了稳定性胸痛病人初始诊断采取CCTA检查策略与功能性检查方法的临床结局，探究了CCTA、FFRCT、CACS、功能学检查方法、高危斑块以及生物标志物对稳定性胸痛病人的预后价值，建立了风险分层的模型，并探究了年龄、性别的影响。此外，还开发并验证了一种基于机器学习的工具，用于指导CCTA和功能学检查方法的选择。这些发现加深了对无创性检查方法在稳定性胸痛病人中应用的理解，为稳定性胸痛病人的诊断、管理和预后提供重要依据。

近年人工智能和影像组学技术的发展及在心脏和冠状动脉影像的不断应用，更加为PROMISE发展提供了有力支持。首先，PROMISE将进一步探讨CCTA与功能性检查方法对稳定性胸痛病人的预测价值，尤其是通过深度学习算法将影像学信息和临床信息整合来完善稳定性胸痛病人的危险程度分组。其次，PROMISE将深入分析基线临床信息及实验室检查指标，探讨基线信息的预测价值，推动对心血管代谢组学的认识。再者，PROMISE将进一步开发及验证基于机器学习的个性化解剖和功能性检查方法的选择工具，从而为疑似冠心病的稳定性胸痛病人的首次诊断提供最佳方案[35-36]。