慢性乙型肝炎流行病学特点和治疗药物研究进展

周薇薇，黄俊，潘发明*

（1.安徽医科大学公共卫生学院医学系临床教研室，合肥 235000；2.合肥市第二人民医院，合肥 230012）

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，本病对全球的危害已有目共睹，属于急需解决的公共卫生问题。世界卫生组织组织（WHO）对此病做了一项数据统计，全世界范围内罹患CHB人群多达2.5亿，约占世界总人口的3.5%[1]。WHO在2016年制定了全世界卫生部门病毒性肝炎应对策略，该策略主要力争在2030年彻底消除乙肝，且让HBV新增感染病例最少减少90%以上，由HBV所致疾病病死率要降低到65%[2]。鉴于HBV感染流行的严重性，近年来虽然新药不断研发，抗病毒药物作用不断完善，CHB的彻底治愈依然是临床难题之一，干扰素目前广泛应用于HBV的治疗中，虽具有一定的成效，但应答率低、不良反应多等负面影响较大，需寻找其他更为有效的药物治疗[3]。鉴于此，本研究旨在总结CHB国内外流行病学特点及最新的药物治疗进展，为CHB的临床诊治提供有效的参考依据。

1 HBV的相关传播途径

HBV传播途径多样，损伤皮肤和黏膜暴露在HBV感染者的血液与体液中，皆可造成HBV感染。HBV的主要传播途径有三种：1）母婴传播：HBV感染借助这一传播途径主要发生在围生期、产后、宫内等感染中，乙肝e抗原（HBeAg）阳性母体需采取有效合理的免疫预防对策，否则新生儿感染HBV风险可高达70%～90%，而90%以上的感染者则会进展成慢性感染[5]。张婷等[6]选择了80例产妇及其母乳喂养的婴儿为研究对象，新生儿出生后全程接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白阻断，产妇在分娩前进行HBV DNA检测，对婴儿（6个月）进行乙肝五项检测，结果提示CHB产妇携带HBV感染，其乙肝病毒载量是最高的，新生儿经母乳喂养后，其HBV感染的风险较高，且与婴儿HBV感染各种模式密切相关。2）医源性传播：HBV传播一大途径也在于依靠医源性传播，如血液遭到污染、血液制品污染、在运输过程中，HBV感染的风险均较高，此外，医疗器械被污染、手术等一系列因素均可提高HBV的传播风险。患者、医生、护士相互接触，若未做好防护措施，均有可能造成HBV的交叉感染。在美国，HBV疫苗未开始接种之前，约有1.2万的医务人员感染HBV病毒。由于既往的经济条件等因素，很多发展中国家未有HBV感染的防范意识，患者与患者之间以存在交叉感染，HBV感染风险与日俱增[7-8]。目前，医疗条件已有显著的改善，HBV感染风险有所降低。3）其他传播途径：性行为也是HBV传播可能途径之一，且男男性行为也可能造成HBV的传播[9]。此外也和纹身、接触等途径有关，蚊虫叮咬也可能造成HBV传播。

2 HBV流行病学特点

HBV感染具有地域分布的特点，HBsAg流行率的高低，可将其分为四种地方性流行区。1）HBV感染高流行区，所占比为超过8%；2）高中间流行区，占比为5.00%～7.99%；3）低中间流行区，占比为2.00%～4.99%；4）低流行区，占比为2%及以下[10]。CHB高流行区域、高中间流行区主要位于发展中国家，以东南亚、中亚等国家为主。以南欧、俄罗斯为主的国家为乙肝低中间流行区域。乙肝低流行地区主要处于经济发达国家[11]，以日本、西欧、南北美洲等国家为代表。

非洲共有54个国家，CHB低流行区有3个国家，分别为埃及、塞舌尔、摩洛哥。处于CHB低中间流行区域的国家包括马达加斯加、利比亚等[12]。除上述国家以外，有部分国家处于CHB高中间流行区域，而有部分国家处于高流行区域。其中，也有部分国家HbsAg流行风险较高，如在几内亚HbsAg流行率为15.06%、斯威士兰HbsAg流行率为19.00%等[13]。

在美国，与白种人相比，亚裔美国人群的HbsAg流行风险要更高，还包括印第安人等人群在内，这些均属于HBV的易感人群。除了易感人群之外，美国还存在HBV感染者，病例总数大约为80 500～1 405 000例，对于一般人群来说，HbsAg总体流行率在0.8%～1.2%之间[14]，在其他国家出生、移民至美国，这部分移民人群的HbsAg流行率达3.45%。

在欧洲国家，其整体人群的HbsAg平均流行率约为2.06%，大部分西欧国家均位于乙肝低流行区，如英国、爱尔兰、罗马尼亚等国家的HBsAg的流行率分别为0.01%、0.03%、5.61%[15]。

在国内，从1992年至今，我国每年携带HBV病毒可达1.2亿人次，HbsAg在一般人群中的流行率为9.75%，属于CHB高流行区域[16]。我国在1992年开始对儿童接种HBV疫苗，并将其纳入我国计划免疫管理中。新生儿在2002年可进行HBV免费接种。在2005年，新生儿接种HBV疫苗可享有完全免费政策，全面实现免费接种等措施的出台，使得国内儿童HBV感染风险大幅度降低，一般人群感染HBV的风险也呈现明显下降趋势。2014年，国内做了血清流行性病学的相关调查和统计，结果指出，1～4岁的儿童HBV携带率下降至0.32%，5～14岁的儿童的HBV携带率降至0.94%，15～29岁人群HBV携带率降至4.38%[17]。同年，WHO分布一项调查数据，国内的HbsAg流行率在一般人群中可达5.49%，有7 400万例患者均是HBV病毒携带者，这项数据充分说明我国已向HBV高中间流行地区转变。此外，还有专家对南方不同年龄的人群进行HbsAg流行病学进行调查，结果显示，1～10岁的南方儿童HbsAg流行率为0.29%，而成年人HbsAg流行率较高，23～59岁的人群HbsAg流行率为12.70%，对于各年龄段人群来说，其HbsAg流行率为8.76%。有专家对2018年广东省不同年龄阶段群体的HbsAg进行调查，结果显示，1～14岁群体的HbsAg流行性为1.2%。研究又表示，在2019年东北，1～10岁群体HbsAg流行性为0.47%，11～20岁群体为2.35%，41～50岁的群体为10.05%[18]。此外，男性群体的HBsAg的流行率高于女性，农村高于城市，且以西部省份的流行率最高[19-20]。自国内开展免费接种政策以来，儿童群体HBV的流行率呈现下降趋势，但对于一些地区，其仍然存在较高的HBV感染风险，主要感染群体以成年人为主[21]。

3 CHB难治愈的原因及治疗对策

3.1 CHB难以治愈的原因

CHB患者在治疗过程中，HBV载量取决于肝组织病变严重程度，其也和肝组织病变的活动程度具有显著地相关性。CHB患者完成HBV治疗后，HBV DNA水平呈现明显下降趋势，随之下降的也包括肝组织学活动指数，组织形态也得到明显改善。大量研究证实，慢性感染者引发肝硬化的风险不断增加。HBV cccDNA属于HBV复制的原始模板，其是一种环状、闭合、共价的DNA，其半衰期普遍较长，自然降解困难，抗HBV药物很难将这种原始模板给予消除[22]。而且，CHB对HBV表现出的免疫耐受程度是不同的，患者间的免疫功能低下表现程度也是不一的，这就为HBV的清除带来了诸多困难。因此，HBV可能会长期与机体共存，或者终身残留在体内，最终复制。此外，HBV很容易发生耐药变异，其会对抗HBV药物产生较高的耐药性，HBV DNA可与宿主细胞染色体的DNA完成整合，这可能是造成CHB难以治愈的原因之一。

3.2 CHB临床治疗方案

对于CHB患者，临床需要坚持对其进行抗病毒治疗，且必须是长时间的治疗，也需确保方案行之有效。抗病毒治疗能长期抑制外源性感染所复制的HBV，也对内源性细胞内复制的HBV具有一定的抑制作用，能对HBV补充肝细胞核中的HBV cccDNA产生抑制作用，最终实现耗竭。同时，抗病毒治疗能将体内对HBV的免疫耐受度打破，有助于对人体特异性免疫功能提高。尤其是针对特异性细胞免疫功能，能对免疫耐受度起到消除之作用。细胞内HBV的消除除了依赖细胞的溶解机制，还需要依赖非细胞的溶解机制，将细胞内的HBV充分消除，HBV cccDNA也需包括在内，切实达到根治HBV的作用[23]。关于免疫耐受问题，目前学界还未给出明确的表述机制，因此未见特别行之有效的免疫耐受治疗方法。临床针对这一现状开展了各种各样治疗性CHB疫苗的研究，但其未应用于临床，目前只能采取有效、长期的抗HBV药物治疗。

4 抗HBV药物治疗CHB研究进展

核苷类似物是公认抗HBV的治疗药物，主要以拉米夫定等为主，但单一使用药物可能伴随较高的病毒耐药突变风险，一旦产生此种情况，HBV的耐药性便会明显增加，病情易反复，病毒突破、反弹风险将持续上升，病情将进一步进展，肝功能衰竭的风险日益加剧。多种药物协同治疗能将免疫耐受情况给予打破，同时序管治疗也起到同样的作用，它们均能对特异性免疫功能起到提高之作用，病毒耐药变异监测和防治能力将进一步加强。

4.1 拉米夫定（LAM）

LAM是目前应用最广的核苷类抗HBV药物，1998年开始，本药物正式批准为治疗CHB，后续研究证实，LAM对HBV的复制具有一定的抑制作用，同时对HbsAg/抗HBe血清转化有一定促进作用，不仅能改善肝组织学病变，也能对患者的肝功能起到一定的改善作用，同时兼具较高的安全性，其耐受性亦较为理想。但在长期应用过程中，药物的敏感性在LAM作用下呈现明显降低趋势，此时会产生较高的耐药性。分析原因在于，HBV DNA多聚酶属于LAM的作用位点，其可快速降低对药物的敏感性，进而使得患者的病毒水平快速降低，且肝内HBV cccDNA不易被清除。患者经过2～4周的治疗后，HBV DNA在体内呈现快速降低趋势。治疗20周后，多数患者可达到正常水平值，治疗1年后，HbsAg转阴者达32%，HbsAg血清转化获得者达18%，49%的患者得到明显改善。但想要达到最佳的疗效，患者需要产生血清HbsAg转换，此时的疗效更为持久。患者的血清转换率取决于治疗前的丙氨酸转氨酶（ALT）基础值，与正常值相比，CHB患者的ALT往往高出了5倍以上。这时的转换率更高，能明显提高血清转换率，但耐药突变率也慢慢增多。亚洲患者经治疗1年、2年、5年后，其变异率分别为14%～32%、42%、70%。多重突变毒株诞生后，病毒的复制能力可进一步增强，病情也就进展恶化。患者的HBV DNA表达水平呈现异常增高趋势，ALT水平亦处于异常增高状态，这部分患者达14%，部分患者进展为严重的肝衰竭，其他药物协同治疗是抢救耐药突变患者的有效方法之一。崔敬等[24]研究认为，在CHB患者中单独应用LAM效果不佳，在加入阿德福韦酯+柴芍六君子汤加味后，其治疗有效率明显提高，明显高于单独使用LAM患者。提示LAM联合其他药物可提高CHB患者的整体效率。

4.2 恩曲他滨（FTC）

FTC是一种苷类似物。据研究表明，FTC能抑制HBV与艾滋病病毒（HIV），其抑制作用约是LAM的4～10倍，一般与阿德福韦酯等联合治疗，两者联合治疗可以发挥巨大抑制作用，是抑制HBV的有用治疗手段。FTC不仅能对HBV DNA产生较强的抑制作用，而且能有效抑制HIV逆转录酶。在美国等国家，FTC已上市，其主要是治疗HIV-1感染患者。FTC通过临床试验，其中在II期试验中，研究者发现CHB在服用FTC 48周后，患者的HBV DNA明显降低，能够改善肝组织学。而其与LAM一样，两者结构相似，故位点变异较为相同耐药率也有所相同。因此对于CHB合并HIV-1感染者来说，FTC不是治疗的首选药物。贾玲等[25]认为，白蛋白/总胆红素比值的曲线下面积分别为0.643、0.656、0.893，表明血清前白蛋白/总胆红素比值水平可有效评估CHB恩曲他滨的耐药性。

4.3 阿德福韦酯（ADV）

阿德福韦胃肠道吸收差，口服生物利用率低，因而ADV应运而生。在胃肠道中，ADV可被吸收，完成吸收后，其能被非特异性酶水解分解成阿德福韦，再完成两步磷酸酯化，最终行的阿德福韦二磷酸酯。后者可良好腺苷酸竞争性，往病毒DNA链中渗入，不仅能有效抑制DNA聚合酶，此外也对DNA新生链的合成具有终止之作用。ADV具有较长的半衰期，时间约在12～36 h之间，其可做成口服药物，给药0.76～1.75 h时，其可最高血药浓度。约有90%的药物不经过代谢，随着尿液直接排出体外。ADV对HBV感染者有效，且还可以应用于对LAM耐药性高的患者中，两者联合使用可减少HBV变异发生风险。杨高雄等[26]认为，在CHB患者中应用ADV治疗，其肝功能指标得到明显改善，HBeAg转阴率明显提高。研究提示ADV能有效治疗CHB患者，可提高HBeAg转阴率，对肝功能起到保护作用。

4.4 泰诺福韦（TDF）

TDF既是无环的核苷酸类HBV聚合酶抑制剂，其也是HIV逆转录酶抑制剂，该药物既能抗HIV病毒，也能抗HBV病毒，具备双重活性。化学结构虽然与ADV相似，但其抗病毒能力在ADV之上，目前TDF主要应用于HIV治疗方面。

4.5 恩替卡韦（ETV）

作为核苷类似物，ETV可对HBV复制过程发挥抑制作用，抑制需要经历以下3个过程：1）对DNA多聚酶启动进行抑制；2）前基因组至HBV DNA负链转录过程；3）HBV DNA正链合成过程。在鸭模型里，ETV能够对HBV cccDNA产生抑制作用，野生株得到抑制，对LAM耐药的HBV也能被显著抑制。在关于ETV III期试验中，在ETV临床III期试验中，应用ETV治疗48周后，其血清HBV DNA浓度呈现明显降低趋势，且其对HBV的抑制作用明显强于LAM，从动物模型和人体临床研究来看，ETV比其他腺苷类似药物更为有效，可抑制HBV复制，降低血清病毒DNA水平，对LAM的突变毒株有效。郑志恒等[27]研究表明对CHB患者应用干扰素+ETV治疗后，其HBeAg转阴率为100.0%，血清转换率为为22.0%。提示ETV联合其他药物治疗可提高治疗整体疗效。

5 小结

CHB是一种传染性疾病，可严重危害全球人类健康。我国属于CHB高流行国家，随着免费HBV疫苗的接种，儿童HBsAg流行率有所降低，但是男性群体、农村地区的HBV感染率依然严峻，为此加强疾病的预防与治疗尤为关键。CHB治愈困难，抗HBV药物虽能有效稳定病情、减少并发症，但单独作用临床耐药率高，且难以有效清除HBsAg。随着临床技术的进步，免疫治疗与药物的联合治疗已成为当前治疗CHB的首选方案，而越来越多的新药处在研发中，小样本临床试验表示了新药对治疗CHB有效。药物联合或免疫治疗在未来有望彻底消除CHB。