益肾降糖方治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病

王漱非，屈凯，张楠

（陕西省中医医院，西安 710003）

肾病综合征是一类因多种原因导致肾小球基膜通透性升高而引起大量的蛋白质从尿液中丢失的临床综合征，临床主要表现为低蛋白血症、蛋白尿、高脂血症以及水肿等，其发病较隐匿，病情缠绵，严重危害患者身体健康[1-2]。糖皮质激素是治疗肾病综合征的主要药物[3]。肾病综合征患者合并类固醇糖尿病后不利于原发疾病的治疗，且部分患者会并发其他部位感染，甚至引起酮症酸中毒等严重不良事件[4]。中医药治疗肾脏病及相关并发症能够全面调节患者机体功能，促进疾病症状缓解或消除。本研究尝试在西药治疗基础上联合益肾降糖方对肾病综合征合并类固醇糖尿病进行治疗，观察患者血白蛋白、24 h尿蛋白定量、胆固醇、血糖、血肌酐等指标变化，以期为本病治疗提供安全有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2020年1月－2021年6月收治的肾病综合征合并类固醇糖尿病患者82例，采用随机数表法分成观察组与对照组，各41例。观察组，男27例，女14例，年龄34～59岁，平均（47.19±5.02）岁；病程7～24个月，平均（13.50±3.45）个月。对照组，男26例，女15例，年龄35～58岁，平均（46.68±5.05）岁；病程8～26个月，平均（13.48±3.48）个月。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 诊断标准

参照《内科学》[5]中“原发性肾病综合征”诊断标准：1）出现大量蛋白尿，每日＞3.5 g；2）高脂血症；3）低蛋白血症；4）水肿；5）可排除继发性肾病综合征。参照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中2型糖尿病诊断标准：1）具备典型的糖尿病症状，如多尿、多饮、烦渴、多食、原因不明的体质量下降，随机血糖监测≥11.1 mmol·L-1；2）空腹血糖水平≥7.0 mmol·L-1；3）葡萄糖负荷后2h血糖水平≥11.1 mmol·L-1，若无典型症状者，需重复检测确认。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：1）激素治疗时间超过6个月；2）空腹血糖水平≥7.0 mmol·L-1或餐后2h血糖水平≥11.1 mmol·L-1；3）在糖皮质激素治疗期间血糖升高；4）既往无糖尿病病史；5）全部签署知情同意书。排除标准：1）合并严重的心脑血管疾病、肝肾功能异常者；2）合并全身感染、恶性肿瘤疾病者；3）合并糖尿病酮症中毒等严重的糖尿病并发症者；4）处于妊娠期或哺乳期者；5）对本研究药物过敏者；6）精神病患者。

1.4 脱落标准

1）使用本研究药物出现严重不良反应者；2）治疗过程中病情进一步恶化或发生严重并发症者；3）受试者主动要求退出临床试验者。

1.5 治疗方法

对照组采用常规西药治疗，口服舒洛地特软胶囊（生产企业：ALFASIGMA S.p.A.，国药准字：HJ20140120，规格：50 s），每次1粒，每日2次；口服盐酸二甲双胍片（生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023370，规格：0.5 g），每次0.5 g，每日2次。观察组除给予以上治疗外，另联合益肾降糖方治疗，方药组成：生黄芪、太子参各20 g，山茱萸、熟地黄、鬼箭羽、地锦草、六月雪各15 g，白术、丹参、川牛膝、牡丹皮、芡实、陈皮、金樱子各10 g，炙甘草6 g。随证加减用药，气虚严重者，加党参15 g；阴虚严重者加旱莲草、女贞子、麦冬、生地黄各10 g；湿热严重者加黄柏、苍术、金钱草、车前草各10 g；水肿严重者加大腹皮、桑白皮、车前草各10 g；睡眠差者加夜交藤、合欢皮各10 g。将上药交由我院中药室统一煎煮，每剂200 mL，分2袋装，早晚饭后各服用1袋，治疗4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 血、尿蛋白水平检测采集患者治疗前后血液和尿液，经对应处理后，采用全自动血液生化仪检测血白蛋白和24 h尿蛋白定量。

1.6.2 胆固醇水平检测采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血，经离心处理后，采用全自动血液生化仪检测总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇水平。

1.6.3 血糖水平检测采集患者治疗前后早晨空腹和餐后2 h静脉血，使用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖及餐后2 h血糖水平，使用液相色谱法检测糖化血红蛋白水平。

1.6.4 血尿素氮、血肌酐检测采集患者治疗前后空腹肘静脉血，分离血浆，使用全自动生化分析仪检测血尿素氮、血肌酐水平。

1.6.5 临床疗效参考《肾脏病诊断与治疗及疗效标准讨论纪要》[7]拟定疗效判断标准。完全缓解：肾病综合征表现完全消除，尿蛋白多次检测均为阴性，尿蛋白定量低于0.2 g·24 h-1，血白蛋白基本恢复或接近正常范围；显著缓解：肾病综合征表现明显改善，肾功能指标基本恢复正常或接近正常，多次测定尿蛋白定量低于1 g·24 h-1，血白蛋白水平明显提高；部分缓解：肾病综合征表现一定改善，肾功能指标得到好转，多次尿蛋白检测有所改善，尿蛋白定量低于3 g·24 h-1，血白蛋白水平一定改善；无效：尿蛋白及血白蛋白与治疗前比较无大改变，肾病综合征临床表现未消除，肾功能无好转。

1.6.6 安全性评价治疗前后检测患者肝功能、血常规、尿常规、大便常规、心电图等指标，记录与用药相关的不良反应。

1.7 统计学方法

应用SPSS 22.0软件分析数据。计数资料使用例（%）表示，以χ2进行检验；计量资料使用均数±标准差（±s）表示，以t进行检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血白蛋白和24h尿蛋白定量比较

见表1。

表1 2组治疗前后血白蛋白和24h尿蛋白定量比较（±s，n = 41）

表1 2组治疗前后血白蛋白和24h尿蛋白定量比较（±s，n = 41）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 血白蛋白/（g·L-1）2 4 h尿蛋白定量/（g·d-1）观察组 治疗前2 0.1 3±3.1 8 4.8 2±0.6 4治疗后3 6.1 4±5.1 7#△1.1 9±0.2 3#△对照组 治疗前2 0.3 5±3.3 1 4.7 5±0.6 0治疗后2 9.8 9±4.0 8# 2.7 2±0.4 2#

2.2 2组治疗前后胆固醇指标比较

见表2。

表2 2组治疗前后胆固醇指标比较（±s，n = 41）mmol·L-1

表2 2组治疗前后胆固醇指标比较（±s，n = 41）mmol·L-1

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 总胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇观察组 治疗前7.52±0.955.21±0.731.72±0.28治疗后4.87±0.62#△2.51±0.39#△2.51±0.41#△对照组 治疗前7.46±1.035.14±0.671.76±0.32治疗后5.76±0.68# 3.86±0.53# 1.83±0.32#

2.3 2组治疗前后血糖指标水平比较

见表3。

表3 2组治疗前后血糖指标比较（±s ，n = 41）

表3 2组治疗前后血糖指标比较（±s ，n = 41）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 空腹血糖/（mmol·L-1）糖化血红蛋白/%观察组 治疗前 10.31±1.8913.98±2.468.85±1.85治疗后 6.10±0.94#△ 8.03±1.25#△6.31±1.35#△对照组 治疗前 10.33±1.8313.97±2.478.89±1.83治疗后 7.89±1.02# 10.33±1.28# 7.70±1.37#餐后2h血糖/（mmol·L-1）

2.4 2组治疗前后血尿素氮、血肌酐水平比较

见表4。

表4 2组治疗前后血尿素氮、血肌酐水平比较（±s ，n = 41）

表4 2组治疗前后血尿素氮、血肌酐水平比较（±s ，n = 41）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组别 时间 血尿素氮/（m m o l·L-1）血肌酐/（μ m o l·L-1）观察组 治疗前8.2 9±1.0 1 1 4 5.6 1±1 5.5 0治疗后5.8 5±0.8 3#△9 2.2 2±8.2 9#△对照组 治疗前8.3 1±1.0 3 1 4 6.6 9±1 5.4 8治疗后6.7 7±0.8 9# 1 1 5.2 0±1 0.2 2#

2.5 2组临床疗效结果比较

见表5。

表5 2组临床疗效结果比较（n = 41） 例

2.6 安全性评价

2组治疗前后肝功能、血常规、尿常规、大便常规、心电图等指标均未出现异常。对照组治疗期间发生恶心、呕吐3例，腹痛1例，不良反应发生率为9.77%（4/41）；观察组治疗期间发生恶心、呕吐1例，皮疹1例，不良反应发生率为4.88%（2/41）。2组不良反应症状均较轻，用药结束后自行缓解。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

肾病综合征患者在临床上主要表现为高脂血症、肢体水肿、低蛋白血症以及大量的蛋白尿[8-9]，若得不到及时有效治疗，易引起血栓栓塞综合征、严重感染甚至急性肾衰竭，严重威胁患者生命安全[10-11]。糖皮质激素主要由肾上腺皮质合成和分泌，能够阻止巨噬细胞吞噬抗原，阻碍免疫细胞增殖，抑制补体发挥免疫功能，减轻炎症反应程度[12]。机体免疫低下或亢进是肾脏病的重要发病机制，具体病理变化为免疫复合物沉积于人体内，引起炎性细胞浸润和增殖，故临床上常使用糖皮质激素抑制肾脏病病情发展。糖皮质激素治疗肾脏病，尤其是长期或大剂量应用时，会抑制葡萄糖利用，促使肝脏中氨基酸、甘油、脂肪酸及乳酸增多，促进肝糖异生，导致血糖升高，临床诊断为类固醇糖尿病[13]。本病大部分患者在停用糖皮质激素后，糖代谢紊乱会逐渐复常，但仍有部分患者糖代谢异常出现不可逆性，甚至转化为糖尿病，需接受长期相关治疗。目前，西医治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病以对症治疗为主。舒洛地特是治疗肾病综合征的重要药物，其有效成分能够透过肾小球滤过屏障，发挥抗炎症反应、抗氧化应激、保护血管内皮功能、调节血脂、抑制肾小球细胞凋亡、减少蛋白尿、改善肾脏血流灌注等作用[14-15]。盐酸二甲双胍片是目前临床治疗2型糖尿病的一线药物，治疗机制主要是促进胰岛素增敏，改善非胰岛素依赖组织对葡萄糖的利用率，抑制肝糖原异生，降低肝糖的输出效率，能够从整体上改善患者体内的胰岛素抵抗状态[16]。

中医学认为，肾病综合征属于“尿浊”“水肿”等疾病范畴，病因与肾、脾、肺脏有密切关系。三焦气化不利，导致肾失开阖，肺失通调，脾失传输，进而导致水湿内停，湿浊内生，气机失畅。随着病情发展，津液下泄，致阴津亏耗，气阴两虚，引发变证。故中医认为肾病综合征合并类固醇糖尿病病机以气阴两虚、痰浊互阻为主，治宜补肾健脾、化瘀泄浊。本研究使用的益肾降糖方中熟地黄、黄芪共为君药，熟地黄益精填髓、补血养阴；黄芪补气固表、消肿利水；二药合用，补气固表、益气养阴。太子参、山茱萸、白术共为臣药，太子参补脾益肺、益气生津；山茱萸补肝益肾、固脱收涩；白术健脾补气、利水燥湿；三药合用，显著增强补肝益肾、益气生津之功。鬼箭羽、地锦草、六月雪、丹参、川牛膝、牡丹皮、芡实、陈皮、金樱子共为佐药，鬼箭羽、丹参活血化瘀、凉血消痈；地锦草清热解毒；六月雪清热利湿、活血消肿；川牛膝逐瘀通经、利尿通淋；金樱子、芡实滋阴益肾、收敛固涩；陈皮健脾理气、燥湿化痰。炙甘草健脾益气、滋阴养血、调和药性，为使药。全方共奏补肾健脾、化瘀泄浊之功。现代药理学研究表明，黄芪具有保护肾组织、调节免疫力、促进胰岛素增敏及降糖的作用[17]；太子参有效成分能够促进胰岛素分泌，提高胰岛素耐受性和糖耐量，从而改善血脂和血糖水平；太子参还具有较好的免疫调节作用[18]；山茱萸具有降糖、调脂、抗炎及增强胰岛素增敏性作用[19]；白术有调节脂代谢、降血糖及调节机体免疫力的作用[20]；鬼箭羽有调血脂、降血糖、改善肾脏血流量、降低尿素氮和血肌酐水平、减少蛋白尿及保护肾功能作用[21]；丹参具有调脂、调节免疫力、抗血栓、改善局部微循环、增强胰岛素增敏性及保护肾功能作用[22]；金樱子能够通过抗炎、抑菌、抗氧化、调节脂代谢等途径发挥保护肾功能的作用，在多种肾脏疾病中具有较好的治疗作用[23]。

本研究结果显示，治疗后2组总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均降低（P＜0.05），且观察组胆固醇和血糖指标水平均低于对照组（P＜0.05），提示益肾降糖方联合常规西药治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病，能够更好地调节患者糖脂紊乱状态。益肾降糖方中黄芪、太子参、山茱萸等多种中药具有良好的降血糖和调血脂作用。本研究结果显示，2组治疗后血白蛋白水平均升高（P＜0.05），24h尿蛋白定量均降低（P＜0.05）且观察组血白蛋白水平高于对照组（P＜0.05），24h尿蛋白定量低于对照组（P＜0.05），说明在西药基础上联合益肾降糖方治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病，能够更显著地提高患者血白蛋白水平，降低24h尿蛋白水平。血肌酐、尿素氮是常见的肾功能指标，肾小球毛细血管内皮细胞受损后，大分子蛋白物质进入到血液和尿液中，导致血肌酐、尿素氮水平异常升高。本研究结果显示，治疗后2组血肌酐、尿素氮水平均降低（P＜0.05），且观察组血肌酐、尿素氮水平降低幅度明显大于对照组（P＜0.05），提示在西药基础上联合益肾降糖方治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病，能够更好地改善患者肾功能。益肾降糖方中的黄芪、太子参、鬼箭羽等中药中的有效成分具有调节机体免疫力、改善肾脏血流量、降低尿素氮和血肌酐水平、减少蛋白尿及保护肾功能作用。

综上所述，益肾降糖方联合常规西药治疗肾病综合征合并类固醇糖尿病，能够有效调节血糖和胆固醇水平，降低24h尿蛋白定量，改善肾功能，且不良反应少，疗效显著。