肌力下降、呼吸衰竭、心力衰竭、抗线粒体抗体阳性——罕见炎性肌病的不典型表现

路 菲，张 宁，康 琳，孙晓红，田 然，郭潇潇，留永健，张 文，彭琳一，苏 童，曹 剑，王怡宁，钱 敏，曹宇泽，杨 璐，刘跃华，张 路，赵肖奕，冷 泠

中国医学科学院北京协和医院 1老年医学科 2心内科 3呼吸与危重症医学科 4风湿免疫科 5放射科6神经科 7皮肤科 8康复医学科 9医学科学研究中心干细胞生物学平台，北京 100730

1 病历简介

患者女性，65岁，主诉“双下肢无力8年，喘憋、下肢水肿4个月”，于2020年11月5日收住北京协和医院老年医学科。

1.1 现病史

8年前患者无明显诱因出现双下肢无力，表现为抬腿、骑车困难，上楼费力，未诊治。半年前出现进食有哽噎感，未诊治。患者2020年6月受凉后出现咳嗽、咳白色泡沫痰，无发热。自服“清开灵”“阿莫西林”3 d后症状减轻。此后平地行走(约100 m)出现喘憋，休息10～20 min后症状逐渐缓解；夜间入睡不能平卧，偶有睡眠中憋醒。上述症状间断发作，约2～3次/月，并逐渐出现双足-足踝-小腿对称凹陷性水肿，且进行性加重。2020年7—8月，患者先后至当地医院住院治疗2次。首次入院血常规示白细胞(white blood cell, WBC)7.45×109/L，中性粒细胞(neutrophil, NEUT)百分比65.4%，血红蛋白(haemoglobin,HGB)133 g/L，血小板(platelet, PLT)300×109/L；血生化示谷丙转氨酶(alanine aminotrans-ferase, ALT)41.9 U/L↑，γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)362 U/L↑，碱性磷酸酶(alkaline phsphatase, ALP)312 U/L↑，超敏C反应蛋白3.0 mg/L，氨基末端脑钠肽前体(N terminal-pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP) 1180 ng/L↑。胸部CT平扫：双肺炎症、纵隔淋巴结肿大，右肺上叶磨玻璃结节、中叶膨胀不全，左肺上叶局限性肺气肿。超声心动图：左心房增大，钙化性瓣膜病，三尖瓣反流(轻度)，左心室充盈功能减低，左室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)60%。动态心电图：窦性心动过速，Ⅰ度房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)，偶发房性早搏，频发室性早搏(可见成对或多源)。诊断为“肺部感染，心力衰竭”。予以抗感染、利尿、纠正心力衰竭等治疗(具体药物不详)后症状无明显减轻，仍有喘憋(步行<10 m即出现)。为进一步诊治收入北京协和医院老年医学科病房。

患者起病以来，精神弱、睡眠差，饮食可，大便正常，尿量无明显减少。体力进行性下降，体质量无明显增减。

1.2 既往史、个人史及家族史

患者20年前无明显诱因出现双眶周皮肤色素沉着、双侧眉周毳毛增多，并逐渐加重，未系统诊治。高血压15年，最高214/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。长期服用缬沙坦(80 mg×1次/d)、倍他乐克(25 mg×1次/d)，平素血压控制于(130～160)/(80～100) mm Hg。2型糖尿病10年，长期服用二甲双胍(0.5 g×2次/d)、门冬胰岛素30注射液(早14 IU、晚10 IU)皮下注射，自测空腹血糖5.0～9.0 mmol/L，餐后血糖13.0～18.0 mmol/L。血脂升高8年，长期服用辛伐他汀(10 mg×1次/d)降脂治疗，3年前改为瑞舒伐他汀(10 mg×1次/d)，未规律监测血脂水平。2012年11月跌倒致腰椎骨裂，保守治疗后好转。个人史、婚育史无特殊。家族史：父亲因“肝癌”去世，母亲因“心脏病”去世；有1姐2兄，均为2型糖尿病患者。

1.3 入院查体

体温36.3 ℃，呼吸30次/min，心率95次/min，血压140/81 mm Hg，血氧饱和度为89%～91%。发育正常，营养中等，神志清楚，端坐位，呼吸短促。眶周皮肤色素沉着、眉周毳毛增多(图1)。双侧颈静脉怒张。双侧胸廓运动度减低，胸椎后凸，站立时骨盆后倾。双下肺闻及呼气末少量细湿啰音及爆裂音。心律不齐，每分钟闻及5～6次早搏，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹壁质韧，全腹无压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音3～4次/min。双下肢对称性凹陷性水肿，双手细颤，食指为著。四肢肌力Ⅴ-，肌张力正常，双侧病理征(-)。

图 1 患者双侧眶周皮肤色素沉着伴眉周毳毛增多

1.4 实验室检查

血常规：WBC 9.94×109/L↑，NEUT百分比65.7%，HGB 132 g/L，PLT 370×109/L。

尿常规+尿沉渣检查：WBC 71.8/μL↑，BACT 603.1/μL↑，红细胞 1.5/μL，尿蛋白1.0 g/L；24 h尿蛋白定量0.92 g↑。便常规+潜血(-)。

血生化：ALT 64 U/L↑，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST) 53 U/L↑，GGT 337 U/L↑，ALP 495 U/L↑，血磷 1.62 mmol/L↑，白蛋白35 g/L，前白蛋白 119 mg/L↓。凝血功能：纤维蛋白原4.28 g/L↑，D-二聚体0.74 mg/L↑。

动脉血气分析：pH值7.38，PaCO263 mm Hg↑，PaO238 mm Hg↓，HCO3-34.2 mmol/L↑，剩余碱8.7 mmol/L↑，乳酸 1.1 mmol/L。

心肌损伤标志物及心肌酶：心肌肌钙蛋白Ⅰ 0.062 μg/L↑，脑钠肽 289 ng/L↑，NT-proBNP 1241 ng/L↑，肌酸激酶(creatine kinase, CK)116 U/L，乳酸脱氢酶 150 U/L，肌红蛋白 92 μg/L。

肿瘤标志物：甲胎蛋白 25.2 μg/L↑，糖链抗原125 38.8 kU/L↑，余无异常。

感染四项及炎症指标：均未见异常。

免疫相关指标：血补体+免疫球蛋白示IgM 2.64 g/L↑，补体(-)。血清蛋白电泳示α2 11.2%↑；血轻链 KAP 1420 mg/dL↑，LAM 699 mg/dL↑，比值2.03。尿轻链 KAP 17.40 mg/dL↑，LAM 6.73 mg/dL↑。血清免疫固定电泳：κ 31.4 mg/L↑，λ 51.5 mg/L↑，κ/λ 0.610，尿免疫固定电泳(-)。抗核抗体17项示抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)(+)胞浆型1∶320，抗ds-DNA抗体IgG(+)150，抗Ro52(+++)。自身免疫性肝炎抗体示ANA(+)胞浆型1∶320，抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)(+)1∶320，AMA-M2(+)>400。抗中性粒细胞胞质抗体(-)。肌炎抗体谱(-)。抗线粒体亚型抗体示AMA-M2弱(+)，M4、M9亚型均(-)。

内分泌相关指标：甲状腺功能指标正常；血清总皮质醇38.1 μg/dL↑，24 h尿游离皮质醇、血促肾上腺皮质激素、α-葡萄醛酸酶活性均正常。

1.5 辅助检查

胸部CT平扫：右侧膈肌显著抬高，右肺中叶膨胀不全，双下肺透亮度降低，伴间质纹理增多，左心房显著扩大，食管扩张、内有液体。腹部及盆腔CT平扫未见明显异常。

肺功能(通气)：限制性通气功能障碍。

心电图：窦性心律，心率86次/min，可见室性期前收缩。动态心电图：总心搏数131 407次，房性早搏<0.1%，可见房性早搏未下传，室性早搏15 403(11.72%)，可见成对室性早搏349对、室性心动过速210阵、二联律504阵、三联律95阵，Ⅰ度AVB。

超声心动图：室间隔基部及中段运动稍减低，左心房增大(前后径 49 mm)，升主动脉增宽(近端升主动脉内径 37 mm)，主动脉瓣及二尖瓣后叶瓣环退行性变，轻度主动脉瓣及二尖瓣关闭不全，轻度肺高血压(估测肺动脉收缩压 42 mm Hg)。

冠状动脉CT血管造影：冠状动脉呈右优势型、重度钙化；左主干未见明确狭窄；前降支、右冠状动脉多发混合斑块，管腔轻-中度狭窄；回旋支近中段混合斑块，管腔轻度狭窄。心肌核素显相(静态)未见明显异常。

肌电图：上下肢可见自发电位，多相波比例增高，重复神经电刺激未见异常。

膈肌超声：双侧膈肌移动幅度减低，右侧为著(左侧2.3 cm、右侧1.8 cm)。

MRI：大脑左侧基底节区腔隙灶；双侧放射冠、半卵圆中心多发斑片状异常信号，慢性缺血性改变；垂体饱满。T2WI回旋序列示心肌信号未见明显异常，左右心房增大，室间隔略增厚，室间隔、左室壁运动减低。T1和T2 mapping序列示T1、T2信号均增高(T1波动于1348～1699 ms，T2波动于38～52 ms，图2)，以T1升高为主，考虑心肌组织纤维化可能性大；T2轻度升高，考虑伴有轻度水肿改变。双侧大腿各组肌肉及皮下脂肪T2压脂序列高信号，考虑炎性病变可能(图3)，双侧大腿肌肉容积减少，尤其大腿后部肌群见斑驳状脂肪浸润，提示肌肉萎缩。

图 2 心脏MRI mapping序列示心肌T1和T2信号绝对值均增高

图 3 MRI示双侧大腿各组肌群及皮下脂肪在T2压脂像均呈现弥漫性异常高信号

股四头肌活检HE染色示横纹肌组织轻度变性；刚果红(-)，高锰酸钾化刚果红(-)，醇化刚果红(-)。腹壁皮肤活检：真皮及皮下组织小血管管壁增厚，真皮全层小血管周围未见红染物质沉积，真皮深部汗腺导管及腺腔部分红染，皮下脂肪组织小血管管壁极少量散在阳性，考虑为非特异性染色。

2 第一次多学科讨论(2020- 11- 25)

2.1 老年医学科

患者为老年女性，慢性病程，因“心功能不全”入院。肺部CT示右侧膈肌明显抬高，食管扩张。患者于2012年无明显诱因出现双下肢无力，进行性加重，2020年3月起伴进食哽噎感，偶有饮水呛咳。结合辅助检查结果，患者存在多系统受累：(1)心脏：入院时有喘憋、不能平卧、双下肢水肿，血脑钠肽、NT-proBNP升高，为心力衰竭的表现；同时合并心律失常，主要为频发室性早搏，伴短阵室性心动过速，Ⅰ度AVB。(2)呼吸系统：双肺炎症性改变，突出表现为Ⅱ型呼吸衰竭、二氧化碳潴留。但患者既往无慢性阻塞性肺疾病、阻塞型睡眠呼吸暂停综合征等呼吸系统病史，其二氧化碳潴留难以用肺部疾病解释。(3)肌肉系统：患者病程中出现进行性双下肢无力，膈肌超声示双侧膈肌运动幅度减低；MRI见双侧大腿各组肌群T2压脂像弥漫性异常高信号及肌肉容积减少。同时近半年出现吞咽哽噎感，胸部CT见食管扩张，提示存在骨骼肌受累及可疑食管平滑肌受累。(4)自身免疫系统：存在抗核抗体、AMA、AMA-M2、及抗Ro-52抗体高滴度阳性，伴胆管酶水平升高，且胆管酶升高程度与其他肝酶水平不匹配。(5)皮肤及毛发异常：最突出的面部特征为双侧眶周色素沉着、眉周毳毛增多，上述改变在患者中年后逐渐出现。多学科讨论需解决的问题：(1)多系统受累可否用一元论解释?(2)下一步治疗方案？

2.2 心内科

患者具有全心衰竭表现且心肌损伤标志物升高，考虑存在心肌损伤。心脏节律方面，存在Ⅰ度AVB，多源室性早搏。心脏MRI及超声心动图示心肌纤维化、左右心房增大、轻度肺动脉高压。冠状动脉CT血管造影示多发粥样硬化斑块伴狭窄，但血流TIMI为Ⅲ级，心电图未见陈旧心肌梗死表现，静态心肌核素现象未见心肌灌注异常。目前考虑诊断：(1)稳定性冠心病、双支病变(累及前降支、回旋支)；轻度肺动脉高压；心律失常、房性早搏、多源性室早。(2)系统性疾病心脏受累：心肌、骨骼肌损伤明确，目前无明确淀粉样变证据。结合心脏MRI，考虑炎性肌病的可能。建议行心肌活检及右心漂浮导管检查明确肺动脉高压病因，以利于进一步诊断。治疗方面，建议予以利尿以减轻容量负荷，小剂量β受体阻滞剂以减少室性早搏。

2.3 呼吸与危重症医学科

呼吸系统主要表现为Ⅱ型呼吸衰竭。患者平素无喘鸣，肺部听诊无干啰音，肺功能检查未见气流阻塞，第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)为88%，但存在限制性通气功能障碍，故考虑是由于呼吸空间受限或呼吸肌力量不足导致的肺泡低通气，其常由肺外疾病所致：(1)胸膜腔空间被挤占：如胸腔积液、气胸、腹部疾病(腹腔积液等)导致膈肌显著升高。(2)胸壁结构异常：如胸廓畸形、脊柱侧凸、重度肥胖等。(3)神经肌肉疾病：膈肌麻痹或全身病变累及呼吸肌。患者胸部CT主要异常为右侧膈肌明显抬高，提示可能存在膈肌功能障碍；另可见食管扩张、有较多液体残留，提示食管平滑肌亦可能受累。患者近年有逐渐加重的肢体无力，平卧位呼吸困难(表现为显著的吸气无力)。CT特征与临床表现相符，超声进一步证实了膈肌活动度明显下降。综上，考虑全身性神经肌肉疾病，呼吸肌是受累部位之一。治疗方面，建议在神经肌肉疾病改善前，长期应用双水平气道正压通气(bilevel positive airway pressure,BiPAP)呼吸机改善肺通气。目前经BiPAP治疗，患者呼吸困难症状已显著改善。复查动脉血气分析虽仍存在二氧化碳潴留，但pH值已恢复正常。对于该患者，不能追求完全正常的二氧化碳分压，而需关注其pH值是否可维持在7.35以上。建议BiPAP夜间持续使用，白天视呼吸困难程度酌情使用。

2.4 神经科

肌力下降以肢体近端为著，膈肌运动幅度明显减低，肌电图示上下肢自发电位，多相波比例增高，结合MRI表现考虑定位诊断在肌肉。至于定性诊断，由于存在膈肌麻痹，可见于以下疾病：(1)脊髓疾病：如颈椎破坏性病变；(2)运动神经元病：如肌萎缩侧索硬化；(3)周围神经病：如吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrés syndrome, GBS)、病毒感染后神经病变；(4)神经肌肉接头疾病：如重症肌无力；(5)肌肉疾病：如多肌炎、皮肌炎、肌营养不良、代谢性肌病；(6)全身性疾病：甲状腺功能减退/亢进、结缔组织病引起的肺减缩综合征[1]等。结合患者合并心脏受累，考虑肌营养不良、先天性肌病、代谢性肌病(糖原累积病、脂类代谢肌病、线粒体肌病等)、全身性疾病(副肿瘤综合征、自身免疫性疾病、淀粉样变等)。老年患者，病程较长，症状相对轻，而肌营养不良通常有特定的累及部位，故可能性较小。先天性肌病多幼年起病，且症状突出，亦可排除。综合目前检查结果，副肿瘤综合征、内分泌疾病、淀粉样变、病毒感染的证据均不充分，应重点考虑为代谢性肌病(患者α-葡萄糖苷酶结果为阴性，可排除糖原累积病)。该类肌病可发生于各个年龄段，具有运动不耐受的表现。患者股四头肌活检HE染色无特异性提示，可进一步送检神经病理实验室进行特殊染色。如有异常，可进一步完善基因检测明确疾病类型。此外，需排除全身性疾病肌肉受累的情况。

2.5 风湿免疫科

老年女性，存在心肌、呼吸肌、吞咽肌及骨骼肌受累，目前感染、肿瘤、内分泌、电解质紊乱相关肌病的证据不足，其原发病考虑为特发性炎性肌病(idopathic inflammatory myopathy, IIM)、肌肉疾病(肌营养不良)及药物相关肌病。患者病程持久，药物相关肌病可能性小。根据1975年 Bohan和Peter 分类标准[2]和2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会分类标准[3]，确诊多发性肌炎(polymyositis，PM)需满足：(1)肢带肌(肩胛带、骨盆带、四肢近端肌)和颈前屈肌对称性无力，可伴有吞咽困难和呼吸肌无力；(2)典型皮疹；(3)血清肌酶升高；(4)肌电图呈肌源性改变；(5)肌活检有特征性异常表现，且无其他肌病组织病理学表现。目前该患者仅符合第一条诊断标准，不具有炎性肌病的典型表现。但炎性肌病可累及上述肌群，且患者存在抗Ro52阳性、AMA-M2阳性，炎性肌病仍不能排除。为明确诊断，建议股四头肌活检标本送检神经病理实验室进行特殊染色。若条件允许，可完善正电子发射断层显像/计算机体层成像(positronemission tomogra-phy /computed tomography, PET/CT)检查评估有无肿瘤、肌肉炎症的证据。治疗方面，若排除淀粉样变、肿瘤，可尝试免疫抑制治疗，给予糖皮质激素和/或人免疫球蛋白治疗。但该患者合并冠心病、高血压、糖尿病等基础疾病，应充分权衡激素治疗的利弊。此外，患者存在以胆管酶升高为主的肝功能异常，血清IgM轻度升高，AMA-M2阳性，肝脏超声未发现肝外梗阻，无病毒性肝炎证据，符合2009年原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)诊断标准[4]，可给予熊去氧胆酸胶囊(优思弗)口服。

2.6 皮肤科

患者皮肤表现包括两个方面：第一，眶周色素沉着斑伴眉周毳毛增多，该症状已出现近20年。患者既往无局部皮疹、外用糖皮质激素、特殊化妆品、护肤品及化学制剂等接触史。考虑以下疾病：(1)Becker’s痣：为一种表现为边界不规则色素沉着斑的错构瘤，常发生于躯干两侧上方，可伴毛发增多。该患者皮损位置不典型，暂不考虑该病。(2)局限性毛增多症：为多种遗传性皮肤病的主要或次要诊断特征。如阳光暴露部位的毛增多症可为卟啉病的症状之一，低前发际线和连眉可为Cornelia de Lange综合征的重要诊断依据。该患者起病晚，临床表现暂无法与某种遗传综合征相对应，暂不考虑遗传性疾病。迟发型卟啉病虽可成年起病，但典型皮损表现为暴光部位红斑水疱，可伴毛增多症。该患者无光暴露后出现典型红斑水疱史，卟啉病可能性小。(3)获得性局限性毛增多症：反复外伤、摩擦、刺激或炎症可致皮肤受累区域毛发变粗变长。该患者无既往皮疹史及特殊接触史，暂不考虑。(4)获得性系统疾病：部分青少年皮肌炎患者可出现髌下多毛症，机制尚不明。此外，毛增多症还可出现于胫前粘液性水肿、Rosai-Dorfman病等，但均较少见。(5)药物诱发的毛增多症：使用抗生素、糖皮质激素、米诺地尔、抗癫痫药、环孢素等药物可引起面部毛发增多，患者无上述用药史，暂不考虑。第二，腹背部皮肤暗紫红斑，腹部触诊质韧。结合病程中出现的呼吸无力、进食哽噎感及辅助检查，需考虑系统淀粉样变性、肌肉疾病以及结缔组织病。其腹壁皮肤活检低倍镜下表皮改变不明显。股四头肌活检刚果红染色真皮全层小血管周围未见红染物质沉积，真皮深部汗腺导管及腺腔部分红染，皮下脂肪组织小血管管壁极少量散在阳性，考虑为非特异性染色，而非淀粉样变典型病理表现。真皮及皮下组织小血管管壁增厚考虑为反应性，不具有诊断特异性。综合考虑患者的皮损特点和病理结果，目前淀粉样变证据不足。结合患者心脏、膈肌等多系统受累及ANA、抗AMA-M2、Ro52抗体阳性等结果，考虑眶周及腰背部皮肤改变为系统性疾病皮肤受累表现，建议进一步完善免疫性疾病、内分泌及代谢性疾病筛查。

2.7 康复医学科

该患者核心肌肉力量明显减弱，存在膈肌力量下降，呼吸模式欠佳，胸椎后凸，导致通气不足；同时存在心功能不全，二者是导致喘憋及活动耐力下降的最主要原因。患者的康复目标为减少并发症风险(主要为误吸和吸入性肺炎)、增加通气量、减少废用性肌肉力量下降，并进行姿势管理、核心肌肉力量与日常生活活动能力训练。减少并发症：建议给予均匀软糊状食物，同时进行口面动作训练指导。增加通气量：(1)呼吸模式指导：指导患者练习前后径扩张为主的腹式呼吸；(2)吸气肌力量训练：每天上下午各30次；(3)肺容量练习：对患者进行肺量计视觉指导和练习。减少废用性肌肉力量下降及姿势管理：(1)指导患者进行股四头肌姿势训练；(2)进行床旁腰背部肌肉姿势训练及背部伸肌姿势训练；(3)核心肌肉力量训练：通过起坐及伸髋练习，增加腹肌和臀肌等核心肌肉力量。日常生活活动能力训练：对于进食、穿衣、洗漱、翻身、起坐转移、站立等患者可以耐受的活动，鼓励其继续坚持。因患者在吸氧状态下才能维持稳定的氧合，暂不进行心肺耐力康复。

3 第一次多学科讨论后处理

予以托伐普坦(7.5 mg/d)、呋塞米(20 mg/d)、螺内酯(20 mg/d)以减轻心脏容量负荷，口服曲美他嗪改善心肌代谢(家属拒绝行心肌活检及右心漂浮导管检查)。低流量吸氧(2～3 L/min)并间断予以BiPAP辅助改善肺通气[4～6 h/d，模式S/T，IPAP为14 cm H2O(1 mm H2O=0.098 kPa)，EPAP为4 cm H2O，FiO2为30%]。治疗20 d后喘憋症状未再发作，可平卧，下肢水肿基本消退。2020年11月17日起在康复医学科指导下每日进行床旁肺容量、核心肌肉力量及日常生活活动能力训练(15～20 min/次，1次/d)，可耐受。口服优思弗(150 mg/次，3次/d)，1周后复查GGT 337 U/L→240 U/L。2020年12月1日患者出院。出院前复查动脉血气分析，PaCO2下降至58 mm Hg。

2020年12月10日神经病理实验室肌肉病理结果回报：HE染色见肌纤维明显大小不等，部分肌纤维中重度萎缩，个别肌纤维肥大/变性/坏死、吞噬，未见再生肌纤维。肌内膜少数小血管周围可见单个核细胞浸润(图4A)。Gomori染色未见破碎红纤维等线粒体病典型表现。PAS染色未见糖原颗粒沉积，ORO染色未见明显脂滴沉积。COX染色示个别肌纤维膜下局部深染，肌纤维网状结构紊乱，肌纤维内斑片状淡染(图4B)。ACP及NSE染色见散在少数坏死肌纤维，其内粗大阳性颗粒增多。ATP染色示Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维比例、分布大致正常，未见同型肌纤维群组化分布现象。进一步完善免疫组化染色，示肌内膜及坏变肌纤维内少量CD4+T细胞、CD68+T细胞浸润，未见CD8+T细胞及CD20+T细胞。MHC染色示肌纤维膜MHC-I表达增加(图4C)。抗C5b-9染色可见多数肌纤维周边阳性染色(图4D)。病理诊断：肌源性改变，结合免疫组化表现，考虑为免疫介导的炎性肌病。

图 4 患者股四头肌病理及免疫组化染色结果A.HE染色示肌纤维明显大小不等，部分肌纤维中重度萎缩，个别肌纤维肥大/变性(×100)；B.COX染色示个别肌纤维膜下局部深染，个别肌纤维内斑片状淡染(×100)；C.MHC染色示肌纤维膜有阳性着色(×100)；D.抗C5b- 9染色示许多肌纤维周边阳性染色(×100)

4 第二次多学科讨论(2020- 12- 17)

4.1 风湿免疫科

结合患者肌肉病理及免疫组化结果，倾向于炎性肌病的诊断。在炎性肌病中，存在一种特殊类型的肌炎，即抗线粒体抗体相关炎性肌病(inflammatory myopathy associated with anti-mitochondrial antibodies)[5]，临床表现为慢性骨骼肌受累和严重的心脏受累，包括心肌炎、心律失常和心肌病。该患者临床表现不典型，考虑为病程缓慢迁延所致。

4.2 心内科

神经病理结果结合患者临床表现符合炎性肌病合并心脏受累的诊断。回顾我院75例炎性肌病合并心脏受累病例的临床资料，40%合并心律失常(频发多源性室性早搏、短阵室性心动过速)，且AMA阳性是合并室性心律失常的独立危险因素[6]。治疗方面，经前期针对心力衰竭的对症治疗，相关症状已明显改善。后续可考虑应用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗，随访观察其临床变化，并行超声心动图监测心功能变化。

4.3 皮肤科

该患者眶周色素沉着伴眉周毳毛增多，考虑为继发改变。自身免疫病或代谢性疾病均可继发色素沉着。自身免疫病累及皮肤多发生在真皮与表皮交界处，由于黑色素细胞分布于基底层，基底层受破坏后引起色素异常，表现为色素沉着或减退，亦称异色症。结合该患者病史及肌肉活检等结果，符合自身免疫病的诊断。其眶周色素沉着考虑为长期慢性自身免疫反应破坏皮肤基底层所致。

4.4 医学科学研究中心干细胞生物学平台

在某些慢性炎症中，细胞因子或炎症因子可通过激活黑素干细胞和黑素皮质素受体1(melanocortin 1 receptor, MC1R)/小眼畸形相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)通路，刺激黑素细胞产生黑色素或褐色素[7]，或可解释患者病程中出现的眶周色素沉着和眉周毳毛增多现象。患者肌肉、肺和皮肤病变在神经系统是否有共同病理特征，需进一步行遗传咨询。

5 第二次多科讨论后处理

继续予小剂量利尿剂以及曲美他嗪、β受体阻滞剂口服(剂量同前)，家庭氧疗(每日低流量吸氧6～8 h)，居家康复练习。2020年12月随访，患者喘憋未再发作，无下肢水肿，可室内活动并做简单家务。

6 最终诊断

抗线粒体抗体相关炎性肌病[心脏受累(射血分数保留的心力衰竭，Ⅰ度AVB，频发室性早搏，短阵室性心动过速)；膈肌受累(Ⅱ型呼吸衰竭)；皮肤系统受累(眶周色素沉着)]；PBC；冠状动脉粥样硬化性心脏病(累及前降支、回旋支)；高血压3级；2型糖尿病；高脂血症。

7 讨论

IIM是一组具有较高异质性的自身免疫性疾病，以进行性肌无力、肌电图异常、肌酶升高和肌肉炎症细胞浸润为特征，常伴有其他系统受累表现，如发热、皮疹、关节痛、间质性肺病、心肌病、吞咽困难等[8]。一般通过临床表现、相关抗体筛查、神经电生理、影像学及肌肉活检可明确诊断。早期的IIM特指PM和皮肌炎。1975年，Bohan等[2]提出经典IIM分型：包括原发性PM、原发性皮肌炎、合并血管炎的儿童PM或皮肌炎、合并肿瘤的PM或皮肌炎，以及合并其他结缔组织病的PM或皮肌炎。随着肌肉病理活检的开展及越来越多的抗体被检测发现，IIM分型更加细致。2018年，Selva-O’Callaghan等[9]提出新的成人IIM分型：其包括皮肌炎、免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)、散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myosistis, sIBM)、重叠性肌炎(overlap myosistis, OM)和PM。有关肌炎的抗体包括肌炎相关性抗体(myosistis-related autoantibodies, MAAs)和肌炎特异性抗体(myosistis-specific autoantibodies, MSAs)[10]。

抗线粒体抗体相关炎性肌病是IIM中较罕见的由免疫介导的肌病类型。我国人群抗线粒体抗体相关炎性肌病患病率约为5.15%[11]，与法国相近(7.80%)[12]，但高于美国(0.6%)[5]，低于日本(11.3%～19.5%)[13]。患者多于40～70岁发病，呈慢性病程，临床表现多样，可出现近端肌无力、轴向肌受累、翼状肩胛等[5,12- 14]。Albayda等[5]于2018年报道了7例抗线粒体抗体相关炎性肌病患者(1例皮肌炎、6例PM)的临床特征。3例合并其他自身免疫性疾病，包括PBC、自身免疫性肝炎、银屑病和桥本甲状腺炎。患者均有近端肌力下降，其中4例存在吞咽困难，5例合并心脏受累包括心律失常(传导阻滞、房性心动过速、室性期前收缩)及心肌炎(2例)。实验室检查均伴CK升高、AMA阳性，其中2例伴ANA阳性；肌电图示均存在肌源性损害；MRI示3例股四头肌水肿改变，2例存在脂肪浸润。我国学者[11]亦对该病的临床特征进行了总结。在收集的136例IIM患者中共检出抗线粒体抗体相关炎性肌病7例，包括皮肌炎3例、PM 2例、IMNM 2例。中位诊断年龄55.5(41，70)岁，发病至首次就诊时间为1～24个月。临床表现均有近端肢体无力，其中4例同时出现远端肌力下降及不对称肢体无力，4例伴肌痛，5例伴吞咽困难，3例伴构音障碍，1例伴呼吸困难。其他系统受累情况：2例伴心律失常(表现为传导阻滞和房性早搏)，3例伴眶周紫色皮疹(均为皮肌炎患者)，2例合并PBC，1例疑诊恶性肿瘤。辅助检查方面：6例CK升高；除AMA阳性外，2例抗NXP- 2抗体强阳性，1例抗T1F1γ抗体强阳性，3例存在大腿肌肉萎缩伴脂肪浸润。

本例患者慢性病程，多肌群受累，有明显的心脏受累，主要表现为心律失常及心力衰竭，AMA强阳性，合并PBC，虽CK无明显升高，但股四头肌活检补体免疫组化染色示抗C5b- 9染色及MHC染色均为阳性，符合炎性肌病的病理表现。此外，患者眶周色素沉着、眉周毳毛增多，可能由于慢性病程中，炎症因子刺激黑素细胞产生黑色素，以致眶周色素沉着。

治疗方面，一般予以激素治疗或激素联合其他免疫治疗，多数患者经治疗后肌力及CK水平明显改善。但AMA滴度无明显下降，故不建议使用AMA滴度评估疾病活动度[5,11- 13]。北京协和医院既往诊治的7例AMA相关炎性肌病患者中，均予以口服强的松1 mg/(kg·d)，其中3例接受了其他免疫治疗。中位随访时间30.26个月，1例因恶性肿瘤去世，余6例临床症状均明显改善，CK均下降，但仍可检出AMA阳性[11]。本例老年患者，合并高血压、2型糖尿病等基础疾病，呈衰弱状态。经与患者及其家属沟通，综合风险与获益，暂未启动激素及免疫抑制治疗，给予纠正心力衰竭、改善二氧化碳潴留等对症治疗后，患者喘憋未再发作，下肢水肿消退。后续病情及转归需进一步观察随访。

患者病程中红细胞沉降率、超敏C反应蛋白等炎症指标正常，CK仅轻度升高，与IIM的诊断存在3个不匹配：(1)病程与症状不匹配：炎性肌病一般亚急性或急性发病，该患者病程8年，未进行诊治，不符合炎性肌病的病程进展；(2)CK酶指标与症状不匹配：已累及中轴肌(如呼吸肌)的炎性肌病患者CK往往显著升高，该患者CK仅间断轻度升高；(3)中轴肌受累与外周肌严重不匹配：炎性肌病一般表现为四肢近端肌无力起病，逐渐累及中轴肌，该患者主要表现为与外周肌不平行的核心肌肉力量明显减弱。因此，该患者临床表现很不典型，考虑为病程缓慢迁延所致，入院时已无急性活动性炎症。明确疾病诊断需从诸多症状及临床表现中梳理线索、厘清思路。该患者最终以膈肌运动减低引起的限制性通气功能障碍为线索，结合临床与影像学表现及股四头肌病理与免疫组化结果，得以确诊。该病例诊疗过程反映了多学科团队合力解决临床问题，并从临床问题中提出科学问题，进行转化医学探讨的重要价值。

8 专家点评

北京协和医院老年医学科 孙晓红教授

该患者老年女性，病情复杂，多系统受累，经两次多学科团队会诊，最终诊断为抗线粒抗体相关炎性肌病。经纠正心力衰竭、间断BiPAP治疗以及包括呼吸肌在内的康复训练，其临床症状明显改善。回顾整个诊疗过程，很多经验值得总结。

(1)以点及面，形成开阔的诊疗思路。患者以心功能不全、呼吸衰竭为主要表现入院，胸部CT提示膈肌上抬、食管扩张，以此为突破点，发现患者多肌群受累，完善肌活检及相关检查，从而明确诊断。

(2)多学科协作的重要性。该患者诊疗过程中，多学科团队共同参与和讨论，逐步厘清病因，解决诊疗决策中的难题，体现了多学科协作在疑难病诊疗中的重要作用。

(3)医患沟通及临床共同决策的意义。患者肌炎慢性化，目前无明显活动性炎症证据，后续是否应用激素和免疫抑制剂需审慎考虑。多学科讨论后与患者及家属进行充分沟通，鼓励患者继续居家进行康复练习，以增加通气量，减少废用性肌肉力量下降，并改善日常生活活动能力，医患沟通决策实现了患者受益最大化。

作者贡献：路菲负责病例整理、文章撰写及修订；张宁负责提供文章构思及修订；康琳、孙晓红、田然、郭潇潇、留永健、张文、彭琳一、苏童、曹剑、王怡宁、钱敏、曹宇泽、杨璐、刘跃华、张路、赵肖奕、冷泠参与多学科讨论并提供诊疗思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

注：本文发表已获得患者本人知情同意。