胡司琦 张勇
【摘要】 前列腺癌的发病率在全球男性恶性肿瘤中排名第2,其发病率及病死率呈快速上升趋势。前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET/CT 在前列腺癌的检测方面具有高灵敏度和特异度,可用于原发性前列腺癌的定位与分期、复发性前列腺癌的监测。目前,以PSMA为靶点的显像剂主要是放射性核素68Ga和18F的化合物。该文综述了临床常用的小分子抑制剂68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007的特点,以及其在前列腺癌显像中的优缺点,为临床诊断提供依据,并指导其在不同患者中的临床应用。
【关键词】 前列腺癌;前列腺特异性膜抗原;正电子发射计算机断层显像;68Ga-前列腺特异性膜抗原-11;18F-前列腺特异性膜抗原-1007
Application of 68Ga-PSMA-11 and 18F-PSMA-1007 in prostate cancer Hu Siqi, Zhang Yong. Department of Nuclear Medicine, the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, China
Corresponding author, Zhang Yong, E-mail: zy5040@163.com
【Abstract】 The incidence of prostate cancer ranks second among male cancer patients in the world. Its morbidity and mortality have been rapidly increasing in recent years. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) PET/CT is highly sensitive and specific in the detection of prostate cancer, which can be applied in the localization and staging of primary prostate cancer and monitoring of recurrent prostate cancer. At present, PET tracers based on PSMA are mainly 68Ga or 18F labeled compounds. In this article, the characteristics of the commonly used small molecular inhibitors of 68Ga-PSMA-11 and 18F-PSMA-1007, as well as the advantages and disadvantages of their application in prostate cancer were reviewed, aiming to provide evidence for clinical diagnosis and guide clinical application in different patients.
【Key words】 Prostate cancer; Prostate-specific membrane antigen; Positron-emission tomography; 68Ga-PSMA-11; 18F-PSMA-1007
前列腺癌是臨床常见的恶性肿瘤之一,其发病率在全球男性恶性肿瘤中排名第2,在恶性肿瘤相关病死率中排名第6[1]。老年男性是前列腺癌的高发群体,近年随着人口老龄化进程的逐步加快,我国前列腺癌的发病率及病死率均呈快速上升趋势[2]。前列腺癌在早期阶段可不出现临床症状,近60%的患者在确诊时已发展为晚期状态。因此,前列腺癌原发灶及转移灶的早期监测,对指导临床分期、判断预后及疗效、设计治疗方案有着非常重要的意义。PSA是前列腺癌早期筛查中的重要指标,但PSA在BPH、前列腺炎等前列腺良性疾病中也可呈现出升高的状态,因而对前列腺癌的诊断效能相对较低,容易造成误诊和漏诊[3]。MRI是前列腺癌检查的首选成像技术,不仅能够引导诊断性前列腺靶向活组织检查(活检),还有助于判断前列腺癌包膜外侵犯、神经血管束和精囊腺受累,从而区分出不同T分期,但MRI检查不利于远处转移性病变的探查,在晚期前列腺癌的诊断方面存在一定的局限性。PET/CT全身显像在肿瘤的早期诊断及分期方面具有独特优势,但仅有少数前列腺癌病灶(高侵袭性、低分化或未分化的前列腺癌)表现出高糖酵解,限制了传统核素显像剂18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)在前列腺癌中的应用[4]。2012年,Afshar 等首次将68Ga标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET/CT用于前列腺癌患者的显像。其后PSMA靶向的PET/CT显像逐步在临床中得到运用,并有望成为传统影像学检查(CT和骨扫描)的一线替代方法[5]。靶向PSMA的特异性显像剂主要用68Ga和18F这2种正电子发射同位素进行放射性标记,其中68Ga-PSMA-11已在临床广泛应用,而18F-PSMA-1007因其优越的物理特性,也逐渐应用于临床上,但目前尚缺乏这2种显像剂在临床应用中的对比总结。本文对68Ga-PSMA-11、18F-PSMA-1007在前列腺癌中的应用进行总结,为临床工作中的选择提供一定的参考。
一、靶向PSMA显像原理
PSMA是前列腺癌特异性靶向分子,亦称谷氨酸羧肽酶Ⅱ,为M28肽酶家族中的Ⅱ型固有膜蛋白,由19个膜内氨基酸、24个跨膜氨基酸和707个膜外氨基酸构成[6]。其中,膜内基团含有启动内吞反应的特殊功能因子。膜外的基团具有2个重要的结构[7]。精氨酸曲面可以与底物相结合,决定了配体的特异性。双核锌指结构中具有2个锌离子,起到催化PSMA与底物结合的作用。PSMA在前列腺癌细胞表面表达明显增高,是正常细胞的100~1000倍。在低分化、转移性和去势治疗抵抗的前列腺癌细胞中PSMA表达更加显著。PSMA配体与包膜外的活性中心结合后被内吞进入细胞内,随着循环的增加不断积聚在肿瘤组织内,未被结合的配体则会被机体迅速清除,从而在肿瘤和背景之间形成明显对比[8]。基于以上生物学特性,PSMA可作为前列腺癌分子影像的理想靶点。PSMA的配体包括用放射性示踪剂标记的单克隆抗体、多肽和小分子抑制剂。PSMA小分子抑制剂具有在肿瘤组织中摄取高、背景组织摄取低、组织渗透性好、血液清除快以及方便标记等优点,常用于PSMA特异性显像剂的合成。
二、68Ga-PSMA-11与18F-PSMA-1007的基本
特性
68Ga-PSMA-11是目前最为成熟、应用最为广泛的前列腺癌放射性示踪剂。68Ga是第一种用于人体的标记PSMA特异性显像剂,由68Ge/68Ga发生器生产,半衰期为68 min。PSMA-11以谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)结构作为药效基团,可与68Ga标记的螯合剂HBED-CC高效结合,并通过PSMA包膜内基团的内吞作用进入细胞内。68Ga-PSMA-11主要通过肾脏排泄,血液清除快,在注射后1~2 h即可获得对比度良好的图像, 其生理性摄取主要集中在腮腺、泪腺及颌下腺、肾脏、脾脏、肝脏及小肠等处。
18F-PSMA-1007是基于PSMA-617分子结构形成的化合物,半衰期为109.8 min,可由回旋加速器大批量生产。与其他PSMA小分子抑制剂不同,18F-PSMA-1007主要经由肝胆排泄,在膀胱及输尿管中摄取较低,注射后2~3 h可以获得对比度良好的图像,显像早期血池摄取明显,并随着时间的推移迅速廓清。18F-PSMA-1007的生理性摄取与68Ga-PSMA-11相仿,主要分布于泪腺、唾液腺、肝脏、胆囊、双肾、脾脏、胰腺及部分胃肠道内。
从2种显像剂的物理特性和生物代谢的角度而言,18F-PSMA-1007相对于68Ga-PSMA-11具有以下优势:①对比68Ga较为局限的生产过程,18F标记的药物可以进行产业化合成,满足更多患者的显像需求;②放射性同位素18F具有更长的物理半衰期,有利于集中生产和远距离配送;③18F-PSMA的正电子发射能量低于68Ga-PSMA(0.6 MeV vs. 2.3 MeV),因此具有更高的图像分辨率;④临床前研究显示,18F-PSMA-1007相对于68Ga-PSMA-11有着更高的亲和力和内化率,表达PSMA的病灶可呈现出更为明显的放射性摄取;⑤18F-PSMA-1007通过肝胆排泄,具有较低的膀胱本底,对于局部复发和输尿管及膀胱区域的病变的显示可能更具优势[9-10]。
三、68Ga-PSMA-11与18F-PSMA-1007在原发
性前列腺癌中的应用
68Ga-PSMA-11与18F-PSMA-1007在初诊前列腺癌显像中各具优势。68Ga-PSMA PET/CT对于指导高度怀疑前列腺癌且既往活检阴性的患者进行重复活检具有重要意义,因为它有助于原发性前列腺癌的定位[11]。有学者报道,68Ga-PSMA-11 PET/CT在描绘前列腺癌病灶的位置及范围上比多参数MRI(mp-MRI)效果更好,可为原发性前列腺癌患者提供更为全面、个性化的诊疗计划[12]。在18F-PSMA-1007 PET/CT与mp-MRI的对比研究中,18F-PSMA对病灶的显示优于mp-MRI,能够更加准确地显示精囊腺侵犯,有助于原发性前列腺癌的病灶分期;而mp-MRI能更加准确地检测出前列腺包膜外侵犯[13-14]。Kuten等[15]通过对68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007在初诊前列腺癌患者中的对照研究,发现2种显像剂识别中高风险前列腺癌患者的能力相当,而18F-PSMA-1007更容易识别出前列腺内的低级别病变(Gleason分级3级)或良性病变(良性前列腺炎等);同时,18F-PSMA-1007显像中前列腺内病变的中位SUVmax高于68Ga-PSMA-11显像(8.73 vs. 6.94,P = 0.002),尿排泄率18F-PSMA-1007明显低于68Ga-PSMA-11,膀胱中位SUVmax分别为3.66和25.35(P < 0.002),因此在18F-PSMA-1007 PET/CT顯像中,病灶的显示更为明显、清晰。
在前列腺癌的诊断与治疗中,淋巴结受累情况以及骨转移(前列腺癌最常发生远处转移的部位)状态是影响治疗方式和预后的重要因素。Ergül等[16]对78例病理证实为前列腺癌的患者进行回顾性分析发现,与传统影像学方法(磁共振、骨扫描)相比,68Ga-PSMA-11对于远处转移和区域淋巴结状态的判断更为精准,改变了其中44例患者的分期状态及治疗方式。68Ga-PSMA-11 PET/CT在原发性前列腺癌初始分期中,对于淋巴结转移检出的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别可达74%、96%、93%、85%和86%[17]。形态学成像(CT或MRI)检查在原发性前列腺癌初始分期中的灵敏度、特异度及准确度分别仅为43.9%、85.4%及72.3%[18]。Sprute等[19]研究发现,18F-PSMA-1007能准确地检测出104个> 3 mm的转移性淋巴结中的85个,灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为81.7%、99.6%、92.4%和98.9%,证实了18F-PSMA-1007在检测淋巴结转移性病灶中的重要作用,有助于治疗前的准确分期。Malaspina等[20]前瞻性地纳入79例初诊中高危前列腺癌患者,比较18F-PSMA-1007 PET/CT、全身MRI显像以及对比增强CT这3种影像学检查方法对转移性淋巴结的检测效能,其中8例患者仅在18F-PSMA-1007 PET/CT上显示出阳性淋巴结征象,3种检查方法的灵敏度、特异度分别为87%和98%、37%和98%、 26%和 100%,18F-PSMA-1007 PET/CT在原发性前列腺癌淋巴结分期中的灵敏度优于全身MRI及CT,同时保持了较高的特异度。传统影像学检查(CT或MRI)评估淋巴结的转移是以形态学的变化为基础,当转移淋巴结< 8 mm时将难以检测;PET/CT显像将解剖学位置与代谢信息相结合,显著提高了小的转移性淋巴结的检出率,68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007这2种特异性显像剂在转移性淋巴结的检出率上均表现出较高的价值。
68Ga-PSMA-11 PET/CT在明确前列腺癌患者骨转移状态及受累区域方面优于平面骨显像(BS)。一项纳入126例前列腺癌患者的研究显示,68Ga-PSMA-11 PET/CT对全身骨转移状态检测的灵敏度及特异度为98.7%~100.0%和88.2%~100.0%,而BS的检测灵敏度及特异度为86.7%~89.3%和60.8%~96.1%[21]。Anttinen等[22]纳入79例行BS、CT、全身MRI和18F-PSMA-1007 PET/CT的高危前列腺癌患者,18F-PSMA-1007 PET/CT在20例传统影像学显像阴性的患者中探测到11例发生了远处转移,并影响了14例患者的治疗方式。
四、68Ga-PSMA-11与18F-PSMA-1007在复发
性前列腺癌中的应用
前列腺癌患者在根治性前列腺切除术后5~10年内生化复发的概率为20%~40%,而在仅接受外放射治疗的患者中,这一概率可高达60%[23]。早期诊断前列腺癌治疗后复发有助于挽救性治疗的实施。对生化复发的前列腺癌病变进行定位是目前临床治疗前列腺癌的主要挑战, 68Ga-PSMA-11 PET/CT在低PSA水平检测局部和远处转移性复发性前列腺癌时优于其他影像学检查,并且具有较高的特异度和可重复性[24-25]。Eiber等(2015年)对248例前列腺癌根治术后生化复发的患者行68Ga-PSMA-11 PET/CT检查,阳性病灶检出率为89%,对PSA进行分层分析,PSA水平在0.2~0.4、0.5~0.9、1.0~1.9和≥2.0 μg/L时,阳性病灶检出率分别为57.9%(11/19)、72.7%(24/33)、93.1%(67/72)和96.8%(120/124)。18F-PSMA-1007 PET/CT在生化复发患者的监测方面也具有与68Ga-PSMA-11 PET/CT相当的优势。一项研究纳入3个医学中心共251例前列腺癌根治术后出现生化复发的患者,18F-PSMA-1007 PET/CT在204例(81.3%)患者中检测出复发或转移性病灶, PSA水平在0.2 ~0.4、0.5~0.9、1.0~1.9和≥2.0 μg/L时,检出率分别为61.5%(40/65)、74.5%(35/47)、90.9%(50/55)、94.0%(79/84)[26]。Raucher等[27]对2种
显像剂在根治性前列腺癌患者术后生化复发的配对研究发现,68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007对前列腺癌复发性病变的检出效果是一致的,但18F-PSMA-1007非特异性摄取远高于68Ga-PSMA-11(66.4% vs. 29.2%),良性病变(如神经节、淋巴结及骨病变)更易摄取18F-PSMA-1007而呈现出阳性表达,因此需要影像科医师结合患者临床信息,有针对性地判别阳性表达灶的实际意义。Dietlein等[28]也有类似的发现,18F-PSMA-1007显像中骨髓的非特异性摄取较多,对骨病变的诊断效能低,因此对于怀疑远处转移(特别是骨转移)的患者而言,68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL或18F-JK-PSMA-7可能是更好的选择。 近期一项多中心的回顾性研究结果显示,51.4%(179/348)的前列腺癌患者在18F-PSMA-1007 PET/CT显像中发现了非特异性骨摄取,其中57.5%发生在肋骨,进一步提出了非特异性骨摄取在18F-PSMA-1007显像中的挑战[29]。
五、结 语
PSMA对前列腺癌细胞有着很高的亲和性,因此以PSMA为靶点的PET/CT作为前列腺癌的特异性成像方法,有利于指导靶向活检、初诊前列腺癌分期、治疗方案的选择以及复发风险评估和再分期。小分子放射性核素显像剂68Ga-PSMA-11和18F-PSMA-1007在前列腺癌的應用中均表现出良好的效果。18F-PSMA-1007基于物理特性和生物代谢方面的优势,有望成为继68Ga-PSMA-11之后又一在临床得到广泛应用的前列腺癌特异性显像剂。尽管普遍认为18F-PSMA-1007显像剂具有较低的膀胱本底,可以提高其对邻近尿路病变的诊断准确性,两者的配对研究显示18F-PSMA-1007 PET/CT中观察到临近膀胱的局部复发数量更高,但诊断效能方面并没有显著差异,可能受到配对方法的限制,与肿瘤病灶的局部分布并不完全匹配有关[27]。2种显像剂的对照研究中这一优势同样没有得到体现[15]。对比68Ga-PSMA-11,18F-PSMA-1007有较高的亲和力、内化率和图像分辨率,对前列腺癌相关病灶具有更高的PSMA显像强度(SUVmax),病灶显示更为清晰;但另一方面也增加了非特异性病变的阳性率,尤其是骨病变。因此,对于18F-PSMA-1007显像阳性的骨病变,应当更加谨慎地判断,借助MRI或CT等形态学成像方法进行鉴别,避免影响肿瘤分期。目前,68Ga-PSMA-11与18F-PSMA-1007之间的直接对照研究较少,未来可进行更多大样本、前瞻性的研究,并期待纳入更多元化的患者类型,以比较这2种显像剂在前列腺癌应用中的优劣势,为患者选择恰当的成像方式提供依据;同时,有必要深入研究18F-PSMA-1007 PET/CT在非特异性骨摄取的原因及影响因素,以期优化该显像剂在前列腺癌中的应用。
参 考 文 献
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(收稿日期:2021-05-24)
(本文編辑:林燕薇)