马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀干预H型高血压合并颈动脉粥样硬化高危病人脑卒中发作的临床研究

黄剑锋，肖善花，李 悦，黄绍烈，钟伟兵，江小杰，邱宇安，赵 宇，张必龙，段 勇，熊玲兵，陈 莉，0

脑卒中是临床上常见的、多发的脑血管病，病死率和致残率较高[1-3]，严重影响人类的生命健康[4-5]。脑卒中的危险因素较多，除性别、年龄及部分遗传因素外，绝大部分都是可以控制的，如高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、肥胖和高同型半胱氨酸(homocystinemia，Hcy)等[6-8]。随着人们生活方式的转变、我国老龄化趋势的加重，脑卒中的危险因素仍将继续增加，甚至出现高同型半胱氨酸血症(Hcy水平≥10 μmol/L)[9-11]。高血压伴高同型半胱氨酸血症被定义为H型高血压[12-13]。研究表明，血浆Hcy水平升高是导致心脑血管事件尤其是脑卒中的一个重要危险因素[14]。脑卒中的发生与颈动脉硬化密切相关，颈动脉硬化是指双侧颈总动脉、颈总动脉分叉部、颈内动脉颅外段的管壁发生僵硬、内中膜增厚、内膜下脂质沉积、斑块或溃疡形成导致管腔狭窄，颈动脉斑块的碎片脱落造成远端动脉闭塞，最终导致缺血性脑卒中的发生[15]。因此，及时了解颈动脉粥样硬化情况及有无斑块形成对预防脑卒中有重要的临床意义。本研究观察应用马来酸依那普利叶酸片(依叶片)联合阿托伐他汀干预H型高血压合并颈动脉粥样硬化高危病人脑卒中发作的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年—2022年在南昌大学第一附属医院门诊和住院治疗的高血压病人6 000多例，其血压水平均符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[16]中的两次不同日血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或单纯收缩压≥140 mmHg，或单纯舒张压≥90 mmHg。选取资料较完整且按规定服药的病人136例作为研究对象，并根据治疗方式分为依叶片组和依叶片+阿托伐他汀组，每组68例。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《H型高血压诊断与治疗专家共识》[17]中的诊断标准；②血Hcy水平≥10 μmol/L；③签署知情同意书。排除标准：①心功能不全；②继发性高血压；③肾动脉狭窄；④肾上腺皮质增生；⑤糖尿病；⑥肾功能不全；⑦肝功能不全；⑧冠状动脉粥样硬化性心脏病；⑨恶性肿瘤；⑩外周血管病；对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物过敏者；近1个月内未服用过叶酸或维生素类药物；妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 依叶片组每日给予依叶片10.8 mg(马来酸依那普利片10 mg+叶酸片0.8 mg)，每日1次；依叶片+阿托伐他汀组每日给予依叶片10.8 mg，阿托伐他汀20 mg，每日1次，连续用药5个月。

1.4 研究指标

1.4.1 临床资料 ①记录每例受试者姓名、性别、年龄、既往高血压及脑卒中史。②记录血压分级情况：不同日两次以上测量血压，<140/90 mmHg为正常，(140～159)/(90～99)mmHg为高血压1级，(160～179)/(100～109)mmHg为高血压2级，≥180/110 mmHg为高血压3级。③再次就诊时记录血压测量值。入选者均需经过1个月药物洗脱期并保持健康的生活方式。

1.4.2 血生化指标 与治疗前后采集空腹肘静脉采血10 mL，-20 ℃保存待检。采血前禁酒24 h。分别检测血清Hcy、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.4.3 超声 于治疗前后使用PHLIPS iu 22型彩色超声诊断仪，探头频率8～10 MHz进行超声检查。检查时嘱病人休息5 min后取仰卧位，暴露颈部，嘱病人头颈后仰，偏向检查者对侧，垫薄枕检查左侧、右侧颈动脉，向胸锁乳突肌外侧缘作自下而上、连续纵横切面沿颈动脉走向扫查，检查部位颈总动脉远端、颈动脉分叉处、颈内动脉起始部3个位点，观察颈动脉中层厚度(intima-media thickness，IMT)及有无斑块，斑块部位、大小、数量、形态和性质。IMT<0.9 mm且颈动脉管壁光滑为正常，任何一段颈动脉IMT≥0.9 mm且颈动脉有斑块和狭窄为颈动脉粥样硬化。

1.4.4 CT和磁共振成像(MRI) 采用CT和MRI检查脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑出血、蛛网膜下隙出血等发生情况。使用西门子第三代双原Force CT进行头颅CT检查。使用西门子3Tskyra进行MRI检查。所有一过性黑朦、偏身感觉障碍、偏盲、偏瘫、视觉异常、失语等病人均需进行头颅CT或MRI检查，5个月后必要时复查头颅CT或MRI。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血压分级情况比较 治疗前，依叶片组和依叶片+阿托伐他汀组血压分级情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血压分级情况均优于治疗前，且依叶片+阿托伐他汀组血压分级情况优于依叶片组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血压分级情况比较 单位：例

2.2 两组血清Hcy水平比较 治疗后，两组血清Hcy水平较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清Hcy水平比较(±s) 单位：μmol/L

2.3 两组血脂水平比较 两组各选取35例病人进行血脂指标检测。治疗后，依叶片组TC水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；依叶片+阿托伐他汀组TC、LDL-C水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血脂水平比较 (±s) 单位：mmol/L

2.4 两组颈动脉斑块面积比较 治疗后，两组颈动脉、左颈动脉、右颈动脉斑块面积均较治疗前减小，差异均有统计学意义(P<0.05)，且依叶片+阿托伐他汀组左颈动脉、右颈动脉斑块面积较依叶片组减小，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组颈动脉斑块面积比较 (±s) 单位：cm2

2.5 两组脑血管疾病发生情况比较 与依叶片组比较，依叶片+阿托伐他汀组脑卒中发生率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组脑血管疾病发生情况比较 单位：例(%)

2.6 两组不良反应发生情况 两组治疗前有头晕、头痛、失眠、乏力、精神差等症状者，治疗后均有明显好转，特别是脑卒中病人一过性黑朦、偏身感觉障碍、偏瘫、视觉异常、失语等均有一定程度的好转，极少数病人服药后出现干咳等症状，坚持服药后干咳症状明显好转，均能完成整个疗程，无停药病例。

3 讨 论

我国高血压病人具有较高的高同型半胱氨酸血症发生率[18-19]。Hcy可作用于多个环节、通过多重机制导致心脑血管事件的发生，研究表明，Hcy与心脑血管疾病，尤其是脑卒中密切相关[20-21]。尽快补充叶酸可降低Hcy水平，并可降低脑卒中的发生率。高血压是脑卒中的首要危险因素，控制高血压是脑卒中防治环节中的主要措施，但是单纯从既往危险因素出发并不能解释脑卒中的高发状况[20]。越来越多的证据表明，Hcy和脑卒中密切相关[21]。本团队既往研究结果显示，高血压伴高同型半胱氨酸血症的发生率为88%，略高于全国高血压人群高同型半胱氨酸血症发生率的75%，且男性高于女性(P<0.05)[18]。

本研究结果显示，治疗后，两组血压分级情况均优于治疗前，且依叶片+阿托伐他汀组血压分级情况优于依叶片组(P<0.05)。说明两药联合应用优于单药，且与阿托伐他汀可有改善血管内皮和使血管舒张因子合成增多有关[15]。治疗后，两组血清Hcy水平均较治疗前降低(P<0.05)，而两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。徐敏[9]研究表明，补充叶酸可降低H型高血压病人Hcy水平和心血管事件的发生率。研究结果显示，治疗后，依叶片组TC水平较治疗前降低(P<0.05)；依叶片+阿托伐他汀组TC、LDL-C水平较治疗前降低(P<0.05)，说明依叶片联合阿托伐他汀可降低血脂水平。治疗后，两组颈动脉、左颈动脉、右颈动脉斑块面积均较治疗前减小(P<0.05)，且依叶片+阿托伐他汀组左颈动脉、右颈动脉斑块面积较依叶片组减小(P<0.05)。与依叶片组比较，依叶片+阿托伐他汀组脑卒中发生率较低(P<0.05)，说明依叶片联合阿托伐他汀优于单用依叶片治疗。

动脉粥样硬化是目前国内外研究的热点，动脉粥样硬化发展至动脉粥样硬化斑块是一个长期复杂的过程[22]。胆固醇沉积、单核细胞浸润、平滑肌迁移、细胞外基质分化是动脉粥样硬化病变的特征，动脉粥样斑块由细胞外基质颗粒、泡沫细胞核碎片组成，其累积在动脉壁内膜，形成脂质核心[22]。Hcy水平升高可引起内皮细胞功能障碍，并诱导与动脉粥样硬化病变相关类型细胞的凋亡，包括内皮细胞和平滑肌细胞，与动脉粥样硬化有直接的因果关系[23-24]。Hcy水平升高可损伤内皮细胞的一氧化氮合酶，导致一氧化氮生成减少，叶酸可作为一氧化氮合酶的辅助因子，促进一氧化氮的生成[25]，补充叶酸可以降低脑卒中的风险[26]，依叶片既可抑制血管紧张素转移酶升高，又能补充叶酸，因此既可降压又可抑制Hcy水平升高的有害作用。阿托伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转换，干扰脂质代谢，影响胆固醇的合成，故临床用于治疗高胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇血症；另外阿托伐他汀可阻碍炎性细胞活性、炎症因子表达，减少动脉壁泡沫细胞的生成，诱导血管内皮细胞合成一氧化氮，加快血管舒张因子的合成[27-30]。

综上所述，本研究结果显示，依叶片联合阿托伐他汀具有显著的协同作用，其联合使用干预H型高血压合并颈动脉粥样硬化高危病人脑卒中发作的疗效确切，较单独应用依叶片效果更好。