中西药联用治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎的疗效与安全性Meta分析

周婷婷，王雪梅，李喜香

1.甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730101；

2.甘肃省中医院药学部，甘肃 兰州 730000

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)主要是一种以肝为主要病变脏腑的慢性炎症性疾病，发生的条件为乙型肝炎病毒持续性感染，是肝硬化、肝纤维化、肝细胞癌的主要影响因素，我国是CHB的高发区[1]。有研究报道CHB已对人类健康造成了威胁，世界上已经被CHB病毒感染的有3.5亿人，社会关注的焦点已经聚焦到治疗CHB药物的疗效与相应的治疗手段[2-3]。由于CHB是慢性感染性疾病，整个病程长，导致中医证型复杂多变，且没有统一的规范。湿热证是CHB最主要的证型之一，大量的研究表明，从初期至末期，从湿热内盛至湿热余胁存留，湿热疫毒是CHB的发病过程中最基本的致病因素，其存留在CHB发生发展的整个过程，湿热中的肝胆湿热是CHB最常见的证候[4]。毛果等[5]在研究CHB的中医症候分型时，提示出现频率极高的是湿热内阻型(肝胆湿热证)。肝胆湿热证在患者中分布广、出现频率高、影响大，因此，探讨治疗肝胆湿热证的CHB的方法很有必要。对于CHB的西医治疗目前主要还是以抗病毒为核心，主要有干扰素及核苷类似物，干扰素治疗可能会引起许多的不良反应[6]，如流感样证候群、精神异常等；使用核苷酸类似物时，许多患者的乙肝病毒(HBV)DNA会出现反弹，甚至发生肝组织炎症并恶化危及生命。单纯使用西药产生的副反应会给患者以及医生带来许多困扰，因此，临床上往往采用中西药联用方式治疗。目前已有大量的临床随机对照试验应用了中西医联用的方法，但这些试验并没有得到严格、系统的评价。本研究通过检索中西药联用治疗肝胆湿热型CHB患者相关临床研究，运用Meta分析系统评价其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：慢性乙型肝炎相关的随机对照临床试验(RCT)，纳入无论盲法有无；②研究对象：符合慢性乙型肝炎肝胆湿热型诊断标准[6]；③干预措施：治疗组给予中药或与中西药联用治疗，对照组给予相应的西药治疗；④结局指标：有效率、肝功能指标丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、证候疗效、证候积分、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率、症状视觉模拟(VAS)评分、T淋巴细胞亚群评分。

1.1.2 排除标准 ①研究对象属于其他类型诊断标准的慢性乙型肝炎患者，或者合并其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪、酒精性肝病、药物性肝病、肝硬化、肝癌等；②合并严重的其他慢性疾病如心脑血管疾病、糖尿病、心脏病以及妊娠、哺乳期妇女；③各个网络数据库重复发表的文献、综述研究、会议、动物实验等；④数据不全或者有误，如没有相关诊断标准、结局指标等。

1.2 文献检索 计算机检索CNKI、CBM、万方、维普、PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆、EMbase网络数据库中已发表的有关中西医联合治疗肝胆湿热型CHB的国内随机临床试验(RCT)文献。中文检索词分别为慢性乙型肝炎、慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎、慢乙肝、中西医、中西医结合、中医、中药、西药、随机对照试验；英文检索词分别为CHB、chronic viral hepatitis B、hepatitis B、chronic hepatitis B、Chinese and Western medicine、Integrated Chinese and Western Medicine、Chinese medicine、Western medicine、randomized controlled trial，检索词使用主题词与自由词自由组合的方式。为最大可能地纳入相关文献，各数据库检索时限从建库至2021年4月，并辅以手工检索。

1.3 资料提取 两名研究员独立检索出的文献也需要进行单独的资料提取，具体可在Excel表中进行信息提取，包括文献的基本特征，如文献作者、文献发表时间、研究选取病例的方法类型、样本量、研究对象干预及对照措施、研究结局指标等，以上内容如果有分歧可通过第3位研究员一起评价解决。

1.4 文献质量评价 对删选的文献使用Cochrane系统评价手册5.3.0版进行质量评价。包括试验研究对象的分配方法的产生是否随机设盲；试验对象进行分配方法是否设盲隐匿；试验对象以及研究者是否设盲；研究结局是否设盲；研究者对试验结果是否进行选择性报告等。以上对于文献质量的评价内容如果有不同意见需由第三位研究者一起评价解决。

1.5 统计学方法 文献的Meta分析部分采用统计学软件RevMan 5.3。对试验结果具有相同或相似的临床和方法学同质性研究可以进行合并，采用相对危险度(RR)表示分类变量的结局指标的效应值，采用加权均数差(WMD)表示连续性变量结局指标的效应值，效应值结果以95%的置信区间(CI)表示。对选取结局指标试验结果运用统计学χ2检验，当P>0.1、I2≤50%时，研究间异质性较小，用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1、I2>50%时，研究间存在较大的异质性，需进行亚组分析或采用随机效应模型进行Meta分析[7]。如需判断发表的结果有无偏倚可绘制漏斗图(文献数≥10)。

2 结果

2.1 文献筛选及基本特征 按照制定的检索策略共得到相关文献3 765篇，筛选各数据库重复文献、综述、会议、动物试验文献后获得文献490篇，阅读文题和摘要剔除与课题无关研究79篇，阅读全文删选出符合文献67篇，进一步阅读剔除治疗方式与诊断标准，干预措施等不符文献后，纳入16篇[8-23]，详细筛选流程及基本特征见图1和表1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献质量评价 经筛选纳入的16篇RCT研究按Cochrane评价标准进行质量分析：在选择偏倚方面，随机分组的方法不明确，其中有6篇文献[9-10，14，17，19-20]提到随机分配却没有明确指出随机的方法，有6篇文献[8，12，16，18，22-23]使用到随机数表法分配，1篇文献[15]提及随机对照，1篇文献[11]提及抛硬币的随机方法，1篇文献[13]则采用住院病区进行分组，方法具有较大的偏倚，1篇文献[21]则采用入院先后顺序进行分组，方法具有较大的偏倚，有1篇文献[12]提到了随机方案的隐藏，即由一名统计师将产生的随机数字装入不透光信封分配给受试者，以实施分配隐藏，其余均未提及随机方案的隐藏；在实施偏倚方面均为明确的提出对受试者、主要的研究人员设盲；在测量偏倚中，结局指标较为明确；在随访偏倚的判定中，有4篇文献[11-12，17，20]提到了失访和退出记录或者随访记录；在报告偏倚方面，其中有3篇文献[15-16，18]有选择地报告了研究结果，没有明确报告所期望的全部结局，其他存在的偏倚未知或者不清楚存在的偏倚，见图2。

图2 文献质量评价

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 有12篇文献[8-11，13-15，17-21]以有效率为结局指标，中西药联用治疗肝胆湿热型CHB患者的有效率升高明显，两组比较差异具有统计学意义(RR=1.27，95%CI：1.19~1.35，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组肝胆湿热型CHB患者临床总有效率Meta分析

2.3.2 ALT 共有10篇文献[8-12，17，20-23]以肝功能指标ALT进行评价，中西药联用治疗肝胆湿热型CHB患者时肝功能指标ALT值下降，治疗组的改善效果明显，两组比较差异有统计学意义(WMD=-0.98，95%CI：-1.24~-0.72，P<0.00001)，见图4。

图4 两组肝胆湿热型CHB患者ALT的Meta分析

2.3.3 TBIL 共有5篇文献[8-10，20-21]以肝功能指标TBIL进行评价，中西药联用治疗肝胆湿热型CHB患者时肝功能指标TBIL值下降，治疗组的改善效果明显，两组比较差异具有统计学意义(WMD=-1.19，95%CI：-1.83~-0.56，P=0.0002)，见图5。

图5 两组肝胆湿热型CHB患者TBIL的Meta分析

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2.3.4 AST 共有7篇文献[8-11，20-21，23]以肝功能指标AST进行评价，中西药联用治疗肝胆湿热型CHB患者时肝功能指标AST值下降，治疗组的改善效果明显，两组比较差异具有统计学意义(WMD=-1.66，95%CI：-2.36~-0.96，P<0.00001)，见图6。

图6 两组肝胆湿热型CHB患者AST的Meta分析

2.3.5 证候疗效 共有4篇文献[18-20，23]对证候疗效进行评价，治疗组改善证候疗效人数增加，治疗组优于对照组，两组比较差异具有统计学意义(RR=1.29，95%CI：1.16~1.43，P<0.000 01)，见图7。

图7 两组肝胆湿热型CHB患者证候疗效的Meta分析

2.3.6 HBV-DNA转阴率 共有7篇文献[9，12，16-17，20-21，23]对HBV-DNA评分进行评价，治疗组的HBV-DNA转阴人数多于对照组，治疗组的效果更好，两组比较差异具有统计学意义(RR=1.19，95%CI：1.04~1.36，P=0.01)，见图8。

图8 两组肝胆湿热型CHB患者HBV-DNA转阴率的Meta分析

2.3.7 HBeAg转阴率 共有4篇文献[14，16-17，20]对HBeAg转阴率进行评价，治疗组的HBeAg转阴人数多于对照组，治疗组的效果更好，两组比较差异具有统计学意义(RR=1.64，95%CI：0.55~1.20，P=0.02)，见图9。

图9 两组肝胆湿热型CHB患者HBeAg阴转率的Meta分析

2.3.8 证候积分 共有3篇文献[8，13，15]采用证候积分进行评价，治疗组在治疗CHB患者时，证候积分下降较对照组明显，即治疗组改善效果明显，两组比较差异有统计学意义(WMD=-0.89，95%CI：-1.13~-0.64，P<0.000 01)，见图10。

图10 两组肝胆湿热型CHB患者证候积分的Meta分析

2.4 安全性 经筛选纳入的16篇RCT文献研究中，7篇文献[10-13，19-20，22]谈到不良反应(毒副作用)，3篇文献[10-11，19]谈到研究过程中没有不良反应。1篇文献[12]中提到在治疗组中有6例患者出现了轻微的反胃，6例出现稀便，对照组3例血压升高，4例恶心，各种不良反应均未影响继续用药。1篇文献[20]中治疗组2例，对照组3例出现肾功能轻度异常，处理后恢复正常。1篇文献[13]中治疗组5例轻度腹痛，后在2 h内缓解。1篇文献[22]治疗组无不良反应，对照组中1例出现恶心，1例血压升高，处理后症状消失。剩余的9篇实验研究没有谈到不良反应。

2.5 发表偏倚 12篇以患者的总有效率为结局指标的研究可绘制漏斗图进行偏倚风险评估。漏斗图中的散点分布存在左右不对称性，提示结果可能存在偏倚，见图11。

图11 两组患者总有效率比较漏斗图

3 讨论

CHB是当前世界上最为常见的慢性病之一，很大程度上影响了人的健康问题。肝胆湿热型慢乙肝炎又是CHB最为常见的一种类型，由现代医学研究可以了解到，肝胆湿热症患者多表现为TBIL、ALT升高。湿热在体内的表现形式往往是以肝细胞损害的程度和阶段为基础，当HBV侵入肝细胞后，肝细胞中部分HBVDNA形成环DNA(ccc DNA)，cccDNA反复复制转录，新转录的HBV基因有相应的包裹，使其能够躲避机体免疫的识别，使得病毒细胞基因在患者的体内不断地复制[24]，从而不断地感染机体。杨宏华等[25]采用加味茵陈蒿汤治疗肝胆湿热症型CHB时，谈到能够让未复制的病毒模板得到杀灭和终止，让已复制的病毒排出体外。王陆军[26]采用中药组方治疗肝胆湿热症型患者时，使用不同的药物配比，也能够有效防止肝炎病毒的复制，提高肝细胞功能。提示中药对肝胆湿热型慢性乙型肝炎的治疗有效。

本研究采用Meta分析检索中西药联合运用治疗肝胆湿热型CHB的文献研究，最终筛选得到16篇研究。Meta分析结果显示中西药联用治疗肝胆湿热型CHB时，提高了患者恢复的有效率，大幅度降低了肝功能ALT、TBIL、AST指标，使患者证候改善更为明显、提高了HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、使患者证候积分有所降低，提示中西药联用治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎疗效明显。研究中的两种治疗方法均会有相关的不良反应发生，结果显示，相关不良反应或者毒副作用发生少症状轻微，均在处理措施下缓解或消失，且治疗组不良反应或者毒副作用人数少于对照组，提示中西药联用治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎疗效存在一定的优势。筛选的文献中，高质量研究较少，多处于中低等：在选择偏倚方面，随机分组的方法不明确，6篇文献使用随机数字表法，1篇使用抛硬币，其余未明确或未提及；在随访偏倚的判定中，有4篇文献提到了失访和退出记录或者随访记录；在测量偏倚判定中，文献对结局指标的使用较为可观，且有关数据可由仪器检测获得；在实施偏倚方面均未明确地提出对受试者、主要的研究人员设盲；在报告偏倚判定中，有3篇文献没有明确指出前期预先声明的结局指标。

总体上，中西药联用治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎疗效明显，但在今后的研究中还需要严格规范试验设计，增加样本量，选用多中心的RCT试验，选用更多的安全性及不良事件的报告等来验证，即中西药联用治疗肝胆湿热型慢性乙型肝炎可靠，全面、客观。