导致儿童注意力缺陷多动障碍的孕期和围产期危险因素Scoping综述

支金草，张世雯，黄美灵，裴飞，王艳

1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨市 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市 150001

0 引言

注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）是一种以注意力不集中、冲动行为和多动为主要特征的神经发育行为障碍[1]。根据《精神疾病诊断和统计手册》第5版（Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders,5th edition,DSM-5），ADHD 分为3 型：Ⅰ型为注意缺陷型，Ⅱ型为多动/冲动型，Ⅲ型为注意缺陷伴多动冲动型。近年来，ADHD发病率呈上升趋势，全球患病率约为7.2%，我国儿童和青少年ADHD 的患病率约为6.26%，男孩比女孩更常见[2-4]。尽管ADHD 的发病率会随着年龄的增长而下降，但70%的儿童病例功能障碍会一直持续到成年[5]。ADHD 经常与儿童发育性神经障碍和精神障碍并存，影响学习成绩、幸福感和社交活动，给个人、家庭和社会造成沉重的负担[2,3,6]。

ADHD 的风险因素主要涉及遗传、环境以及大脑结构功能异常3 个方面[7]。其中环境因素主要分为妊娠期和出生后两个阶段[8]。明确孕期和围产期危险因素，分析各因素可能对子代ADHD 的作用机理，对ADHD早期发现和预防具有重要意义。

Scoping 综述是一种证据识别和知识整合的研究方法，它通过系统搜索、选择和整合现有知识，筛选、挖掘探索性研究问题[9]。本研究使用Scoping 综述，总结与儿童ADHD 相关的孕期和围产期危险因素，分析可能的作用机理，为ADHD的临床研究和早期预防提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用主题检索，检索中国知网、万方数据库、PubMed和Web of Science，检索时间为建库至2021年7月1日。

中文检索式：儿童AND（注意力缺陷多动障碍OR ADHD OR 多动症）AND（孕期OR 妊娠期OR 围产期）。英文检索式：（infant OR child OR preschooler）AND（ADHD OR attention deficit hyperactivity disorder）AND（pregnancy OR perinatal）。

纳入标准：①研究对象为正常发育的儿童或含患有ADHD 的儿童，年龄0～18 岁，前者指各方面指标都达到正常发育标准的儿童，后者指含具有注意力不集中、冲动行为和多动症状的儿童；②主题是关于孕期和围产期的各种危险因素对儿童ADHD 的对照研究和队列研究；③中文文献发表于中文核心期刊，英文文献发表于SCI收录期刊；④语言为中文或英文。

排除标准：①无摘要或不能获取全文；②未出版的论文（学位论文、会议论文、评论等）；③系统评价和/或Meta分析等。

1.2 文献筛选及资料提取

由两位熟悉儿童ADHD 和孕期危险因素的研究人员独立进行文献筛选和数据提取，提取内容包括作者、国家、发表时间、研究对象、年龄、样本量、纳入时间、研究设计、诊断标准、评价工具和相关危险因素等。

2 结果

2.1 文献总体情况分析

经过筛选，最终纳入中文文献7 篇，英文文献28篇。文献筛选流程见图1。英文文献主要来自11 个国家（美国6 篇，芬兰6 篇，中国4 篇，丹麦3 篇，瑞典2篇，哥伦比亚、加拿大、墨西哥、意大利、西班牙、荷兰各1 篇，瑞典、丹麦和芬兰3 个国家的大型队列研究1 篇），研究主要集中在2008 年至2021 年，儿童ADHD 的诊断方法主要是量表法和问卷调查法，孕期及围产期对ADHD的危险因素所采用的评价方法多为医疗记录提取法和问卷调查法。纳入研究的信息汇总见表1。

图1 筛选流程

表1 纳入文献的一般资料

续表

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2.2 研究对象

在孕期及围产期对儿童ADHD 的危险因素的研究中，研究对象主要有ADHD 儿童[10,14,17-18,20-30]、中小学生[11-13,15]、学龄前儿童[39-40]、剖宫产儿童[16]、宫内邻苯二甲酸酯暴露儿童[19]、宫内焦虑暴露双胞胎儿童[41]、低出生体质量儿童[42]、早产儿[43]、可卡因暴露儿童[44]和正常发育儿童[31-38]。

2.3 研究方法

2.3.1 纳入文献的纳入时间及研究设计方法

纳入文献的研究假设多为孕期和围产期的母亲自身因素或某些环境暴露是否与儿童ADHD 的儿童行为症状有关。纳入文献样本的纳入时间分为出生前和出生后两种。样本在出生前[19,29,31-33,36-37,39,41,44]纳入的文献多为国外前瞻性队列研究；出生后[10-18,20-28,30,34-35,38,40,42-43]纳入的文献则主要为队列研究和对照研究。孕期和围产期相关危险因素导致儿童ADHD的研究设计方法主要包括前瞻性（队列）研究和回顾性（对照和队列）研究。

2.3.2 儿童ADHD诊断方法

儿童ADHD 的诊断方法主要为量表法，量表法主要为：《精神障碍诊断与统计手册》第3/4/5 版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Version Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ,DSM-Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ）、《国际疾病分类标准》第8/9/10 版（International Classification of Diseases,8/9/10th edition,ICD-8/9/10）、《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disease,3th edition,CCMD-3）、斯诺佩评估量表第4 版（Swanson,Nolan,and Pelham Rating Scale,Version Ⅳ,SNAP-Ⅳ）、儿童行为量表（Child Behavior Checklist,CBCL）、Conners 多动指数（ConnersIndex of Hyperactivity,CIH）、儿童行为评估系统-2（Behavior Assessment System for Children,2th edition,BASC-2）、韦氏儿童智力量表第3/4 版（Wechsler Intelligence Scale for Children,Version Ⅲ/Ⅳ,WISC-Ⅲ/Ⅳ）、执行功能行为评定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function,BRIEF）、Conners 持续表现测试第2/3 版（Continuous Performance Test,2/3th edition,CPT-2/3）、Rutter 行为量表（Rutter Behaviour Scale,RB）、儿童症状 量表第4 版（Child Symptom Inventory,4th edition,CSI-4）。问卷和访谈主要为：Conners 父母症状问卷（Parent Symptom Questionnaire,PSQ）、优势与困难问卷（Strengths and Difficulties Questionnaire,SDQ）、儿童计算机诊断访谈（Computerized Diagnostic Interview Schedule for Children,CDISC）、儿童情感障碍与精神分裂症问卷目前和终生版（Kiddie-Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia-Present and Lifetime Version,K-SADS-PL）、儿童调查问卷以及自编筛选问卷。《精神疾病诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM）和《国际疾病分类标准》（International Classification of Diseases,ICD）是国际上通用的儿童发育行为障碍诊断标准。

2.3.3 孕期及围产期危险因素评价方法

孕期及围产期对ADHD 的危险因素多采用提取医疗记录、样本采集、问卷调查、量表和访谈的形式收集相关危险因素的信息。

2.4 孕期及围产期相关危险因素

孕期及围产期导致儿童ADHD 的危险因素主要分为母体自身因素、宫内因素、环境因素和围产期意外四个方面。

2.4.1 母体自身因素

母体自身因素包括孕妇年龄、妊娠期肥胖、孕期物质暴露、孕期不良生活习惯、孕期病史和孕期营养素摄入。Chudal 等[23]研究显示，母亲的生育年龄在20岁或以下会导致子代ADHD 的风险增加。母亲孕前超重和肥胖与儿童ADHD 症状有关[33,35,39]。孕期母亲的不良生活习惯，如吸烟[10,14,17,22]、酗酒[10,17]和吸食毒品（可卡因）[44]，都会增加儿童期行为问题和ADHD 发生的危险。孕期母亲药品的暴露（乙酰氨基酚）[30]、身体健康状况和心理健康状况不佳[13]，都会增加儿童ADHD 的发病风险。Chen 等[30]研究显示母亲孕期暴露于乙酰氨基酚（扑热息痛）与子代ADHD 的高危险率相关。母亲孕期严重感冒（感冒发热、无病毒）[17]、父母严重精神疾病[20]、低甲状腺素血症[31]、抑郁症[32]和妊娠期糖尿病[40]是后代ADHD 发病的潜在不良风险。母孕期心理健康状况不佳，如心理创伤[11,15]、情绪低落[12,14]、产前压力[18]和焦虑[41]等，也会增加子代ADHD的风险。Morales等[36]研究显示孕早期至中期维生素D水平较高会降低子代ADHD的发病率。

2.4.2 宫内因素

宫内因素包括母亲宫内胎儿发育不佳、流产和怀孕次数。宫内胎儿发育不佳包括胎儿宫内窘迫[16]、脐带绕颈[10]和胎儿宫内发育迟缓/不良[16,28]。母亲流产史和先兆流产会增加子代ADHD的风险，且患病风险随着母体流产次数的增加而增加[24]。

2.4.3 环境因素

环境因素包括生活环境和社会环境。Watkins等[19]研究发现宫内接触邻苯二甲酸酯对青春期注意力和ADHD 具有长期影响。母亲孕期暴露于铅、镉、汞、铝、锰、磁场非电离辐射、多环芳烃、一氧化氮[37]等环境中，可导致毒物在母体和胎儿体内蓄积而影响胎儿发育，ADHD 相关行为的风险较高。社会环境是指孕期母亲所接触到不良生活事件，如家庭/夫妻关系不和[10-15]、严重事故（丧亲[10]）和低社会经济地位[40]，均会增加子代ADHD风险。

2.4.4 围产期意外

围产期意外包括分娩意外和新生儿健康状况不佳两种。分娩意外，如分娩方式（难产[10]/剖腹产[16]）[11]和早产（胎龄＜36 周）[11]；新生儿健康状况不佳，如出生性窒息[10,38]（呼吸窘迫综合征[26]）、低出生体质量（＜2 500 g）[20-21,25,27,42]、轻微先天性畸形[17]、新生儿癫痫发作[17]、新生儿期住院[17]、先兆子痫[26]、Apgar评分下降[27]，均会增加子代ADHD 的发病率。产前缺血缺氧和缺血缺氧反应通路基因和表观遗传机制可能引发许多可能的发育级联，最终增加ADHD和相关神经发育结果的风险[45]。

3 讨论

国内的评价工具多以问卷调查的方式进行收集母婴信息；国外多从国家信息库进行样本和病例采集母婴信息。研究表明多个危险因素叠加可能导致儿童ADHD 问题，如妊娠期糖尿病和低社会经济地位[40]、早产和胎儿发育不良[28]/低出生体质量[20-21,25]、母体原因（情绪低落/疾病）与围产期意外（剖宫产/早产/出生性窒息）[10,11,13,16]等。

国内外研究表明，孕期母亲心理健康状况不佳与子代患ADHD 有关，其机制可能与产妇的免疫激活和产前应激暴露导致后代神经发育和行为表型的改变有关，也可能是下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）轴在调节母亲压力对胎儿大脑的影响方面发挥了作用[46]。Okano 等[47]发现母亲在怀孕前和怀孕期间的社会心理压力似乎是其子女ADHD发展的独立危险因素。其次，中度早产（胎龄＜36 周）和低出生体质量也是子代患ADHD 的重要危险因素。妊娠晚期是婴儿大脑可塑性的敏感阶段，一系列快速发展的细胞事件（如突触发生、神经元迁移和髓鞘形成）调节神经回路的发育[48]。一些研究报告称，在第32周和第36 周[49]发生的胎儿发育中断造成潜在的脑损伤[50]被认为是大脑发育不良的可能原因。长时间暴露于压力中可能会导致婴儿发生精神疾病[51-52]。极低出生体质量儿童围产期脑白质损伤风险较高，这与知觉、认知、运动和心理健康障碍有关[53]。出生体质量极低（出生体质量≤1 500 g）的早产儿（胎龄＜37 周）的认知缺陷可持续数十年[54]，随着早产儿进入学龄，他们表现出来的注意力分散、抑制控制和执行功能技能更差[55]，这些都是儿童ADHD的潜在行为和心理特征。

综上所述，导致儿童ADHD 相关的孕期和围产期危险因素主要包括母体自身因素、宫内因素、环境因素和围产期意外四个方面。其中，孕期母亲心理健康状况不佳是导致儿童ADHD 的主要危险因素。儿童ADHD 通常是多种危险因素综合作用的结果，需要充分考虑孕期及围产期相关危险因素，采取综合措施预防和控制孕期危险因素对儿童的影响。为有效预防儿童ADHD，孕期母亲不仅要远离不良事件，保持愉悦心情和心理健康；也要坚持良好的生活习惯、合理饮食和健康运动，提高身体素质，以减少孕期和围产期危险因素对儿童产生影响。未来研究可以多从孕期对母亲进行相关危险因素的长期随访研究，为减少ADHD发生提供理论和实证支撑。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。