早发型阿尔茨海默病危险因素和认知损害特点分析

王慧敏 汤其强

[摘要] 目的 分析早发型阿尔茨海默病的危险因素和认知损害特点，为其早期识别和预防提供理论依据。 方法 选取2018年9月至2021年3月安徽省立医院神经内科收治的阿尔茨海默病患者69例，依据年龄是否≤65岁分为早发型阿尔茨海默病42例和晚发型阿尔茨海默病27例，选取同时期就诊的认知正常对照组31例，比较EOAD组和对照组的临床资料，采用二元logistic回归分析确定EOAD发病的危险因素，同时比较EOAD组和LOAD组患者不同认知域得分差异，探寻EOAD的认知损害特点。 结果 与对照组相比，EOAD组有痴呆家族史者、ApoE4等位基因阳性者增多（P<0.05），且高密度脂蛋白胆固醇为（1.34±0.35）mmol/L，高于对照组的（1.12±0.29）mmol/L（P<0.05），维生素B12为（259.40±121.75）pg/ml，低于对照组的（404.34±248.36）pg/ml（P<0.05）;二元logistic回归分析发现低BMI、低维生素B12、APOE4携带是EOAD发病的独立危险因素（P<0.05）;与LOAD患者相比，EOAD患者的抽象思维强于LOAD患者（P<0.05），而计算力損伤较LOAD患者明显（P<0.05）。 结论 EOAD计算力损害较LOAD明显，APOE4等位基因携带、低BMI和维生素B12缺乏是EOAD的危险因素，重视痴呆家族史和APOE基因型的筛查，进行营养调查、补充维生素B12可能有助于预防EOAD。

[关键词] 早发型阿尔茨海默病;危险因素;认知损害;载脂蛋白E

[中图分类号] R749.16          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）01-0062-04

Analysis of risk factors and cognitive impairment characteristics of early-onset Alzheimer's disease

WANG Huimin   TANG Qiqiang

Department of Neurology， Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Hefei， Anhui   230001， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors and cognitive impairment characteristics of early-onset Alzheimer's disease， and to provide a theoretical basis for early identification and prevention. Methods A total of 69 patients with Alzheimer's disease admitted to the Department of Neurology of Anhui Provincial Hospital from September 2018 to March 2021 were selected. According to whether the age was≤65 years old， they were divided into the EOAD group and the LOAD group， with 42 and 27 patients， respectively. A total of 31 patients with normal cognitive function treated in the hospital during the same period were selected as the control group. The clinical data were compared between the EOAD group and the control group， and binary logistic regression analysis was conducted to determine the risk factors of EOAD. The different cognitive domain scores were compared between the EOAD group and the LOAD group， to explore the cognitive impairment characteristics of EOAD. Results Compared with the control group， the number of patients with family history of dementia and ApoE4 allele positive in the EOAD group was increased （P<0.05）. The high-density lipoprotein cholesterol level in the EOAD group （1.34±0.35） mmol/L was significantly increased than that in the control group （1.12±0.29） mmol/L （P<0.05）. The vitamin B12 level in the EOAD group （259.40±121.75） pg/ml was lower than that in the control group （404.34±248.36） pg/ml （P<0.05）. The binary logistic regression analysis showed that low BMI， vitamin B12 deficiency， and APOE4 carrying were independent risk factors for the onset of EOAD （P<0.05）. Compared with LOAD patients， EOAD patients had stronger abstract thinking （P<0.05）， and more significant computational impairment than LOAD patients（P<0.05）. Conclusion EOAD patients have more significant computational impairment than LOAD patients. APOE4 allele carrying， low BMI， and vitamin B12 deficiency are risk factors for EOAD. Paying attention to family history of dementia and APOE genotype screening， nutrition investigation and vitamin B12 supplementation may help prevent EOAD.

[Key words] Early-onset alzheimer's disease; Risk factors; Cognitive impairment; Apolipoprotein E

阿尔茨海默病（alzheimer′s disease，AD）是一种以淀粉样蛋白和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。据报告，预计到2050年我国患病人数将增至3003万[1]，为家庭和社会带来了沉重的负担。早发型阿尔茨海默病（early-onset alzheimer′s disease， EOAD）被定义为在65岁之前发生的AD[2]。与晚发型阿尔茨海默病（late-onset alzheimer′s disease，LOAD）相比，EOAD通常进展快，生存时间短，因此早期诊断和预防尤为重要。本研究回顾性分析了EOAD患者和LOAD患者以及认知正常对照者的临床資料，探寻EOAD患者发病危险因素和认知损害特点，为其早期识别和预防提供理论基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月至2021年3月安徽省立医院神经内科收治的AD患者69例。纳入标准：①年龄50～80岁者;②有认知功能下降者;③符合美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIAAA-2011）AD核心临床标准[3]的典型AD患者。排除标准：①患有其他类型认知障碍以及会影响认知的疾病者，如血管性认知障碍、代谢性疾病、帕金森病等;②患有如抑郁、焦虑、精神疾病等严重精神心理疾病者;③不能配合完成神经心理学测试，有行腰椎穿刺术及磁共振成像扫描禁忌证者;④合并如肿瘤、重症感染等严重疾病者。依据年龄≤65岁和>65岁分为早发型阿尔茨海默病组（EOAD组，42例）和晚发型阿尔茨海默病组（LOAD组，27例），选取同期就诊的与EOAD组年龄匹配的认知正常的31名患者作为对照组。对照组均认知功能正常，能够配合完成磁共振扫描、腰椎穿刺术及神经心理学评估。所有受试者均知情同意，并获得医院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集  收集所有患者详细的病史资料，包括性别、年龄、文化程度、身高、体重、身体质量指数（body mass index，BMI）、高血压糖尿病史、痴呆家族史，精神疾病史、其他各系统疾病病史，免疫组合、脑脊液常规、生化、头颅磁共振等检查结果排除相关疾病。

1.2.2神经心理学测试  所有入组患者均完善简易精神状态量表（mini-mental state examiniation，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MOCA）、痴呆严重程度评分（clinical dementia rating，CDR）、日常生活能力评估量表（activities of daily living，ADL）等神经心理学评估，研究者均进行一致性检验，结果符合要示者。其中，MMSE总分30分，≤19分（文盲）、≤22分（小学文化）、≤27分（初中文化及以上）为存在认知功能障碍[4]。MOCA总分30分，文化程度低于12年加1分，总分≥26分则认为认知功能正常[4]。ADL评分>22分时被认为日常生活能力受损[5]。CDR通过评估记忆力、定向力、问题解决能力、社交、自理能力等六项得出总分，CDR为0、0.5、1、2、3对应于无痴呆、非常轻、轻度、中度或严重的痴呆[6]。

1.2.3 血代谢指标、ApoE基因型等测定  所有受试者均于清晨空腹红色普通采血管采集静脉血，室温静置30 min，2000 g，10 min（水平转子离心），取上清;使用生化分析仪（德国Siemens）检测血糖、血脂、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、叶酸、维生素B12等代谢指标;所有受试者均清晨空腹采集3 ml左右静脉血于EDTA抗凝管中，室温放置，2 h之内进行处理。利用PCR法进行ApoE基因型分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件对所得数据进行统计学分析，不符合正态分布的定量资料组间比较采用Mann-Whitney U 检验，用中位数（四分位数间距）[M（Q）]表示;符合正态分布的定量数据组间比较采用独立样本t检验，用均值±标准差（x±s）表示;定性资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验;采用二元logistic回归分析EOAD患者发病的独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EOAD组和对照组一般资料比较

EOAD组的ApoE4+者、有家族史的人数明显多于对照组，HDL-C浓度、ADL评分和CDR评分显著高于对照组，而血清VitB12，MMSE评分、MoCA评分均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组间年龄、性别、受教育年限以及高血压病、糖尿病人数、空腹血糖、TC、LDL-C及叶酸、HCY等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 EOAD影响因素的二元logistic回归分析

为避免遗漏重要指标，将表1中除认知功能以外P<0.1的差异指标设为自变量，是否发生EOAD作为因变量，进行二元logistic回归分析。结果显示，携带ApoE4等位基因、低BMI、维生素B12缺乏是EOAD发病的独立危险因素。见表2。

2.3 EOAD与LOAD组一般资料分析

与LOAD组相比，EOAD组年龄显著降低（P<0.001），EOAD组有痴呆家族史人数显著增多（P<0.05）;而两组在性别、文化程度、高血压、糖尿病比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 EOAD的认知损害特点分析

为进一步分析EOAD患者的认知损害特点，本研究将EOAD患者与LOAD患者的MMSE评分、MOCA评分、ADL评分以及MOCA子项目评分进行比较分析，发现EOAD与LOAD在总体认知评分、日常生活能力、视空间和执行能力、命名、注意力、记忆力、延迟回忆、定向力等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;EOAD患者的抽象思维能力优于LOAD患者，差异有统计学意义（P<0.05）;而EOAD患者计算力减退较LOAD患者明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

与以往的研究[7]结果相同，本研究发现EOAD中有痴呆家族史的人增多。据统计，约35%～60%的EOAD患者至少有一个一级亲属受影响，目前发现的遵循孟德尔遗传模式的EOAD大多是由APP、PSEN1或PSEN2等基因突变引起的。而ApoE4基因型则被认为是散发性AD的主要危险因素之一。本研究发现在EOAD中，携带ApoE4等位基因者显著增多并且ApoE4等位基因是EOAD发病的独立危险因素，这也与之前的研究结果相一致[8]，甚至ApoE4/E4基因型被认为可以独立于其他遗传因素增加EOAD风险。早期开展遗传学筛查对预防EOAD发展至关重要。

年龄、性别（女）及心脑血管病危险因素等被认为与LOAD的发生发展有关，这些后天因素是否也与EOAD发病有关鲜有研究。以往的研究表明AD患者的BMI明显降低[9-10]，并且在年轻男性AD患者中低BMI和AD病理有关[11-12]。本研究显示，EOAD组的BMI值和维生素B12均低于对照组，并且是EOAD的独立危险因素。维生素B12缺乏可以升高血清Hcy，产生细胞毒性，导致海马神经元死亡[13]，造成患者记忆损害。且高Hcy还可以诱发脑中Aβ沉积[14]和Tau蛋白的磷酸化[15]以及影响相关基因如APP、PSEN1和PSEN2等的遗传变异，引发AD发病年龄提前[16]。因此，生命早期注重营养、补充维生素B12或可早期预防EOAD的发展。

此外，约22%～64%的EOAD病例可能有非记忆性表现[17]，并以此为首发症状。本研究发现和LOAD相比，EOAD计算能力损害更严重，而抽象思维能力损害相对较弱。计算力损害被认为与顶叶代谢减退相关，且当左侧顶叶受累重于右侧时，临床症状将更明显[18]。早期关注计算能力的评估或许可以帮助我们早期发现EOAD。

综上所述，本研究初步发现携带ApoE4等位基因、低BMI、维生素B12缺乏是EOAD发病的独立危险因素，且EOAD患者计算能力损害较LOAD重。重视痴呆家族史和ApoE基因的筛查以及注重营养和维生素B12补充可能可以有效预防EOAD，关注计算力的筛查可能可以帮助早期发现EOAD，促进EOAD的早期诊断和治疗。当然，本研究也存在一些不足之处。首先，本研究的样本量较少，且仅限于单中心研究，未来需扩大样本量进行研究。其次，本研究是一项横截面研究，未来可以随访行纵向研究，以进一步明确这些危险因素在EOAD发病中的作用和EOAD的认知损害特点，为EOAD的早发现、早诊断、早治疗提供依据。

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（收稿日期：2021-07-07）