新辅助化疗对乳腺癌患者Ki-67因子的影响

刘润奇，叶建森，徐天鸣

（东莞市人民医院1.乳腺科；2.急诊科，东莞 523000）

乳腺癌在女性癌症中发病率高达15.0%，呈持续上升、年轻化趋势[1]。新辅助化疗（NCT）是指在恶性肿瘤局部实施放疗或手术前应用的全身性化疗，其可缩小肿瘤范围，消灭微小转移灶，减少播散，降低肿瘤分期[2]。NCT的应用能够为不能手术切除的患者创造手术机会，对可手术切除患者而言，可提高保乳手术率。NCT作为个体化、多学科综合治疗的重要组成部分，被广泛应用于乳腺癌的治疗中，并获得较好的临床效果。有研究显示，与术后辅助化疗相比，乳腺癌患者行NCT后达到病理完全缓解，可延长患者无病生存期（DFS）和总生存期[3-4]。然而在临床治疗中也发现，部分患者对NCT治疗并不敏感，无法从中获益。Ki-67、孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、人表皮因子生长受体2（HER-2）等生物学因子是该病分子分型的重要依据，对于疗效评估和预后判断具有重要的意义。鉴于此，本研究探讨乳腺癌患者应用新辅助化疗对Ki-67因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年6月至2021年3月我院收治的女性乳腺癌患者96例。纳入标准：均经病理学确诊；均行NCT治疗者；NCT前未行放化疗、手术治疗；临床资料完整；依从性好，能配合完成本研究；患者知情同意。排除标准：精神异常者；器官移植史者；充血性心力衰竭或不稳定性心绞痛者；重要脏器功能异常者；影像学检查显示肿瘤远处转移者；合并其他恶性肿瘤者。年龄30-68岁，平均年龄（46.37±2.15）岁；TNM分期：68例Ⅱ期，28例Ⅲ期；月经状态：50例绝经前，46例月经后。

1.2 方法 所有患者均接受NCT。NCT方案：75 mg/m2多西他赛，100 mg/m2表柔比星，500 mg/m2环磷酰胺。3周为一个化疗周期，共化疗2-4个周期。化疗结束后10-15 d行手术治疗。

1.3 免疫组化检测的判定标准 化疗前获取患者乳腺肿瘤组织病理标本，化疗后手术标本经10%甲醛溶液固定后送检，检测术前、术后乳腺癌标本Ki-67、PR、ER、HER-2表达情况，方法采用免疫组织化学染色法。判定标准：①Ki-67：高倍镜下计数1000个细胞，阴性即Ki-67阳性细胞计数＜10%，否则为阳性；②PR、ER：将＜1%细胞染色、1-25%细胞染色、26-50%细胞染色、＞50%细胞染色分别归为阴性（-）、阳性（+）、中等阳性（++）及强阳性（+++），（-）为阴性表达，（+）、（++）及（+++）为阳性表达；③HER-2：阳性（+++）即＞10%的细胞重度的全细胞膜染色、可疑（++）即＞10%的细胞轻到中度的全细胞膜染色、阴性（-~+）即＜10%细胞的细胞膜染色，或没有染色，或10%细胞部分细胞膜的轻度染色，定义（-~+）、（++）为非过表达，（+++）为过表达。

1.4 疗效判定标准 依据WTO实体瘤疗效评价标准评估：按照肿瘤完全消失且持续1个月以上、肿瘤体积缩小≥30%且持续1个月以上、肿瘤体积缩小＜30%且增加不足20%、出现新的病灶或肿瘤体积增加＞20%分别归为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD）。有效=CR+PR；无效=SD+PD。定义手术标本中原发肿瘤部位及淋巴结均未查见肿瘤细胞残留为病理完全缓解（PCR）。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件，计量资料以（±s）表示，用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NCT与化疗前Ki-67、PR、ER、HER-2表达的关系 从临床来疗效方面分析，化疗结束后CR、PR、SD、PD分别为26例、51例、15例、4例；化疗前Ki-67、PR、ER、HER-2阳性、阴性、过表达及非过表达间有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；ER、PR阴性表达患者PCR率高于阳性表达患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；从PCR方面分析，化疗结束后15例获得PCR，占比15.63%；PR、ER阴性表达患者PCR率高于阳性表达患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 NCT前后Ki-67、PR、ER、HER-2表达变化除去15例PCR，NCT前后PR、ER阳性率及HER-2过表达率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；NCT后Ki-67阳性率低于NCT前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

新辅助化疗是一种全身性治疗，是从局部手术转向局部治疗与全身性治疗相结合的综合治疗手段，是一种效果较佳的治疗手段[5-6]。其中NCT是当前治疗乳腺癌的标准治疗方法之一，可将微小转移病灶消灭于萌芽状态，降低原发灶的肿瘤负荷，并可作为预测化疗药物敏感性的重要方法[7-8]。然而并非所有患者在接受NCT后均可取得理想的控制效果，且其中机制尚不十分清楚，寻找一种可靠的分子标记物准确反映乳腺癌NCT的效果十分必要。

表2 NCT前后K i-67、P R、E R、HE R-2表达变化[n（%）]

本研究通过检测Ki-67、PR、ER、HER-2水平预测NCT治疗乳腺癌的疗效，结果显示，NCT后Ki-67阳性率低于NCT前，表明NCT可降低乳腺癌患者Ki-67因子表达，Ki-67可作为预测NCT治疗乳腺癌患者疗效的重要指标。Ki-67存在于细胞分裂周期的G1后期、S、G2和M期，但在G0期细胞不表达，被广泛应用于了解肿瘤细胞增殖的标记物[9-10]。Ki-67与多种恶性肿瘤的发生、种植、浸润、转移有关，表达率越高，远处转移率越高，恶性程度越高[11-12]。本研究结果显示，化疗结束后15例获得PCR，占比15.63%；PR、ER阴性表达患者PCR率高于阳性表达患者。表明PR、ER阴性表达患者可获得更高PCR。分析原因可能是乳腺癌为激素依赖性肿瘤，其生长依赖于激素PR、ER，PR、ER阴性的乳腺癌患者发展快，分化差，对NCT敏感度好，能够从NCT中获益更多。此外，HER-2是一种跨膜糖蛋白的原癌基因，与肿瘤生长、分化、增殖密切相关[13]。大量研究显示，HER-2过表达患者对NCT及分子靶向治疗反应性好，可获得更好的PCR[14-15]。但本研究结果显示，HER-2过表达与非表达患者间有效率和PCR率比较，差异无统计学意义。分析原因可能与本研究样本量较少有关，今后可扩大样本量做进一步研究。

综上所述，NCT可降低乳腺癌患者Ki-67因子水平，PR、ER阴性患者可获得更高PCR，Ki-67、PR、ER对预测NCT治疗乳腺癌疗效具有一定的价值。