T-DM1治疗HER-2阳性乳腺癌的研究进展

张佳贝妮 孙亮 宋昌龙 ( 吉林大学,吉林 长春 30033; 吉林大学中日联谊医院乳腺外科)

世界卫生组织2020年全球癌症统计结果显示〔1〕:乳腺癌(BC)发病率(11.8%)已赶超肺癌而居恶性肿瘤疾病发病率首位,且其死亡率(15.5%)亦居女性恶性肿瘤疾病死亡率首位。BC 的发病风险随着年龄的增长而增加,老年BC 患者发病率呈现逐年增长趋势〔2〕。BC 的治疗及预后因分子分型的不同而存在较大差异,其中人表皮生长因子受体(HER)-2 基因是BC 重要的治疗靶点,也是公认的预后及疗效预测因子〔3〕,HER-2 阳性BC 占所有BC的15%～20%〔4〕,具有更高的淋巴结转移率及疾病复发率,通常预后较差〔5〕。故而,抗HER-2 治疗对于HER-2 阳性BC 至关重要。目前,抗HER-2 治疗靶向药物主要包括:小分子酪氨酸激酶抑制剂、大分子单克隆抗体及抗体药物耦联物(ADC)。恩美曲妥珠单抗(T-DM1)为ADC,已进行大量临床研究,并取得诸多优异的高质量循证医学证据,本文就TDM1 治疗HER-2 阳性BC 研究进展进行综述。

1 T-DM1 作用机制

T-DM1 是由抗HER-2 靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新(DM1)通过硫醚连接子连接而成的ADC。T-DM1 进入体内后,曲妥珠单抗的抗体部分会与肿瘤细胞表面的HER-2 靶点特异性结合,再介导结合之后的T-DM1 复合物进入细胞内,经过溶酶体的降解作用释放游离的DM1,从而发挥细胞毒性作用,阻滞细胞周期,诱导细胞凋亡〔6〕。

T-DM1 结构的特殊性使得其在具备DM1 强效抑制微管聚合能力而阻断细胞的有丝分裂的同时,又兼具了曲妥珠单抗与HER-2 受体特异性结合的特点〔7〕。其优势包括:第一,由于硫醚连接子的稳定性,直到T-DM1 与HER-2 靶点结合并被内化进入细胞后才释放DM1,极大程度上减少了DM1 的全身性暴露,将DM1 的不良反应降低到最轻,使其不再因毒副作用过大而无法单独应用〔8〕。第二,因为连接子的存在,T-DM1 并不完全依赖于HER-2 下游的信号传导通路,使得T-DM1 可以克服由于信号通路异常所导致的曲妥珠单抗耐药〔9〕。T-DM1 凭借着其独特的优势,已被大量临床研究证实其强大的抗HER-2 治疗潜力,在临床上广泛应用。

2 T-DM1 的临床研究

T-DM1 自2013年被美国食品及药物管理局(FDA)获批至今,一直处于临床研究的焦点。其适应证从既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷化疗失败的HER-2 阳性BC 患者,到如今众多权威指南推荐HER-2 阳性BC 的全线覆盖,与T-DM1 临床研究取得的高质量循证医学证据密切相关。

2.1 T-DM1 在晚期BC 中的应用 经典的EMILIA研究〔10〕共纳入991 例HER-2 阳性、无法切除的局部晚期或转移性的BC 患者,入住患者均接受过紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗。研究结果发现:应用TDM1 的试验组数据显著优于应用拉帕替尼+卡培他滨的对照组,在无进展生存时间(PFS,9.6 vs 6.4 个月)和总生存期(OS,30.9 vs 25.1 个月)方面均取得了显著优势。这一研究结果让研究者们对HER-2阳性晚期BC 的最佳治疗顺序进行了思考和探索〔11〕,后续的临床研究接踵而至。在一项Ⅱ期研究〔12〕中,137 例HER-2 阳性转移或复发性局部晚期BC 患者被随机应用曲妥珠单抗+多西他赛或TDM1 单药进行一线治疗,随访发现:T-DM1 可显著改善患者PFS(14.2 vs 9.2 个月),并且具有更高的安全性。在T-DM1 的不良反应研究〔13〕中发现:884 例接受T-DM1 治疗的HER-2 阳性晚期BC 患者,≥3级的不良反应发生率较低且可控。在后期的多中心大样本研究〔14〕中,也获得了类似的研究结果,这极大拓宽了T-DM1 的临床应用。一项Ⅱa 期研究〔15〕结果显示:对于入组的64 例HER-2 阳性晚期BC 患者,T-DM1 可与帕妥珠单抗全剂量联合应用,并且不会加大毒副反应。研究〔16〕报道:HER-2阳性晚期BC 患者在应用蒽环类化疗后,有84.2%的患者应用了1年的T-DM1,呈现出良好的耐受性。MARIANNE 的Ⅲ期研究〔17〕共纳入1 095 例受试者,研究结果发现:在HER-2 阳性晚期BC 的一线治疗中,T-DM1 的疗效和耐受性与紫杉烷类+曲妥珠单抗相当。后续EMILIA 研究〔18〕中,纳入602 例HER-2阳性转移性BC 患者,入组患者均接受过至少两种HER-2 靶向药物治疗,结果发现:与医生自选的化疗方案比较,应用T-DM1 可降低32%的死亡风险,中位OS 更是取得了近7 个月的延长。这项研究结果再一次夯实了T-DM1 在HER-2 阳性晚期BC 中的治疗地位。与此同时,学者们也开始关注T-DM1与其他抗肿瘤药物的联合应用。另一项Ⅰb/Ⅱa 期研究〔19〕发现,T-DM1 联合多西他赛±帕妥珠单抗治疗HER-2 阳性晚期BC 疗效显著;但有近一半的患者需要减少T-DM1 的药物剂量来降低无法耐受的毒副作用。有研究〔20〕报道:T-DM1 可与S-1 联合应用于HER-2 阳性晚期BC,安全性良好,但仍需要大样本研究来评估疗效。近期,T-DM1 的长期随访及受益人群分析的相关研究也有报道。迄今为止最大型的关于T-DM1 的队列研究——KAMILLA 研究结果发现:T-DM1 用于既往接受过治疗的HER-2 阳性晚期BC 患者,具有安全、有效且可耐受的优点,这也与既往大量的临床研究结果相一致。Ⅲb 期临床试验KAMILLA 研究〔21〕发现:T-DM1 在HER-2 阳性BC 脑转移人群中也表现出了较好的疗效和耐受性。一项纳入26 项临床研究的网络荟萃分析研究结果发现〔22〕:在抗HER-2 药物联合化疗对转移性HER-2 阳性BC 患者的一线及二线治疗中,与紫杉烷类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗及卡培他滨+曲妥珠单抗+图卡替尼等治疗方案相比,T-DM1 表现出更出色的PFS、OS 和安全性,尤其是在二线治疗中。在一项关于老年HER-2 阳性BC 术后多发性肝转移的医案报道称〔23〕:在阿纳曲唑+曲妥珠单抗无效的情况下,应用T-DM1 治疗仍然有效。以上结果表明,T-DM1 在HER-2 阳性晚期BC 的应用中表现出稳定可靠的疗效,同时毒副反应较低,耐受性佳,可长期应用,并可以与多种抗肿瘤药物联合应用。

2.2 T-DM1 在早期BC 辅助治疗中的应用 Ⅲ期临床试验KATHERINE 研究〔24〕在2018年的美国圣东安尼奥乳腺癌大会上公布的研究结果表明:444 例HER-2 阳性早期BC 患者在新辅助治疗完成后有残存病灶,辅助治疗应用T-DM1 比曲妥珠单抗存在显著优势,可降低BC 复发风险50%。正是基于这一突破性的循证医学证据,FDA 加速批准了TDM1 用于既往新辅助接受抗HER-2 靶向治疗后仍存在残存病灶的HER-2 阳性BC 的辅助治疗。在KATHERINE 研究的基础上,Ⅰ期临床试验ATEMPT研究〔25〕探索了T-DM1 与紫杉烷类+曲妥珠单抗辅助治疗早期BC 术后的毒副反应,该研究共纳入497 例受试者,研究结果发现:与紫杉烷类+曲妥珠单抗比较,T-DM1 取得了更优的无浸润性无病生存期,且神经病变及脱发的发生率更低。一项多中心Ⅲ期临床研究〔26〕比较了T-DM1 和曲妥珠单抗作为HER-2 阳性早期BC 患者的辅助治疗疗效,入组患者均接受了术前化疗和抗HER-2 靶向治疗并在术后发现在乳房或腋窝淋巴结中有侵袭性残留病灶。研究结果发现:与曲妥珠单抗组比较,T-DM1 组患者3年无浸润性无病生存率更优(88.3% vs 77.0%),但不良反应发生率较高: 肝毒性(37.3% vs 10.6%)、血小板减少症(28.5% vs 2.4%)、周围神经病变(32.3% vs 16.9%)、出血(29.2% vs 9.6%)和肺毒性(2.8% vs 0.8%)。Ⅲ期临床试验KAITLIN 研究〔27〕希望进一步探索TDM1 能否替代紫杉烷类+曲妥珠单抗辅助治疗早期BC 术后的疗效及安全性,虽然目前尚未抵达研究主要终点,但两组均取得了良好的无浸润性无病生存期,最终研究结果值得期待。

2.3 T-DM1 在早期BC 新辅助治疗中的应用 Ⅲ期试验KRISTINE 研究〔28〕率先提出设想,T-DM1 能否取代化疗在早期BC 新辅助治疗领域发挥作用,444 例受试者被随机分组,治疗组和对照组分别应用T-DM1+帕妥珠单抗对比多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗,结果发现:传统系统化疗联合抗HER-2 双靶治疗虽然达到了更高的病理学完全缓解率(55.7% vs 44.4%),但同时也带来了更多的不良反应(64% vs 13%),尤其体现在严重的不良反应方面(29% vs 5%)。考虑到化疗存在这严重的不良反应,而T-DM1 的不良反应明显更小,Ⅱ期试验ADAPT 研究〔29〕探索了T-DM1±内分泌治疗新辅助治疗早期BC 的疗效及安全性,研究结果发现:375 例早期BC 患者在经过12 w 的治疗后(T-DM1单药、T-DM1+内分泌治疗及曲妥珠单抗+内分泌治疗),41%的患者达到了病理学完全缓解,且病理学完全缓解率与是否应用内分泌治疗无关,T-DM1 比曲妥珠单抗具有显著优势(41% vs 15.1%),且不良反应发生率较低。研究者们开始探索哪些人群可以在早期BC 新辅助治疗中从T-DM1 中获益〔30,31〕,其中最具代表性的当属I-SPY2 研究,该研究发现RAB 蛋白家族成员RAB5A 的表达与T-DM1 的敏感性相关〔32〕,而对患者标本中HER-2 信号传导通路和磷酸化的程度进行预处理亦与T-DM1+紫杉烷的疗效相关〔33〕。关于T-DM1 联合靶向的新辅助治疗研究也在陆续开展,正在进行的A011801的研究〔34〕是一项前瞻性、多中心、Ⅲ期随机试验,旨在探究新辅助治疗T-DM1+图卡替尼的侵袭性无病生存期是否优于T-DM1+安慰剂,该研究也从侧面说明T-DM1 在早期BC 新辅助治疗领域已经得到认可。

3 T-DM1 的安全性研究

T-DM1 常见不良反应包括:疲劳、恶心、肝转氨酶升高和血小板减少症等〔35〕。一项纳入7 项随机对照研究的荟萃分析研究〔36〕结果发现:在晚期HER-2 阳性BC 治疗方面,与卡培他滨、拉帕替尼及帕妥珠单抗等7 种治疗方案相比,T-DM1 的疗效最优,同时耐受性更好,因不良反应事件停药的可能性较小。一项纳入29 项研究6 188 例患者的荟萃分析研究〔37〕结果发现:在接受T-DM1 治疗的患者中,亚洲人群比非亚洲人群具有更高的血小板减少症发病率(39% vs 29%),尤其体现在≥3 级血小板减少症发生率(20% vs 2%)方面。一项纳入5 045例患者的荟萃分析研究结果〔38〕发现:与其他抗HER-2治疗方案相比,应用T-DM1 治疗引起谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高的相对风险更高(3.24 vs 2.90),同样也表现在更严重的谷丙转氨酶及谷草转氨酶相对风险升高(2.73 vs 2.17)。一项单中心临床回顾性研究〔39〕评估了41 例应用T-DM1 晚期BC 患者的心脏毒性,结果未发现T-DM1 明确的心脏毒性,但仍需大样本研究进行验证。有学者进行了真实世界研究〔40〕,回顾了10 个分中心接受T-DM1 治疗的93 例年龄≥65 岁的晚期HER-2 阳性BC 受试者,研究结果发现,T-DM1 在老年晚期HER-2 阳性BC 患者中普遍耐受良好,92.5%的患者出现不良反应,其中≥3 级不良反应占30.1%,11.8%减少用药剂量,但仅6.5%被迫停药。T-DM1 安全性的研究结论并不完全一致,在临床上还应密切关注患者用药后病情变化,严重肝病及神经系统疾病患者应谨慎应用TDM1〔41〕。

4 T-DM1 的耐药性研究

即使T-DM1 因其独特的药理结构具备确切的临床优势,基础研究也表明其与传统用药相比具有很大的治疗潜力〔42〕,但与其他抗肿瘤药物一样,长期应用T-DM1 也会产生耐药性。

临床研究〔43〕发现:在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中,应用T-DM1 进行一线治疗,仍可以取得60%的客观缓解率,说明T-DM1 的原发性耐药占比并不多;而应用T-DM1 初始治疗敏感的患者最终仍会出现疾病进展,说明T-DM1 仍存在获得性耐药的情况。有学者研究〔44〕发现:溶酶体中的V-ATP酶活性是预测T-DM1 耐药性的新型生物标志物,异常V-ATP 酶活性诱导的T-DM1 代谢物的减少可增进T-DM1 的耐药性。研究〔45〕发现:细胞内CAV1 阳性点状与一组HER-2 细胞系中对T-DM1 的应答降低相关,这说明细胞表面特异性内陷结构介导的TDM1 内吞作用可作为患者对T-DM1 反应的新型预测生物标志物。体外及体内研究〔46〕发现:抑制信号转导和转录激活因子(STAT)3 的表达,可使原本发生耐药的细胞再次对T-DM1 敏感,这表明T-DM1与STAT3 靶向治疗的组合可能是T-DM1 难治性患者的潜在治疗方法。研究〔47〕发现:厄洛替尼阻断表皮生长因子受体活性可降低HER-2 酪氨酸磷酸化并增强HER-2 细胞表面表达,使得T-DM1 能够接触细胞表面的HER-2 靶点,从而恢复细胞对T-DM1的敏感性,表现出了厄洛替尼与T-DM1 的协同活性。

根据现有研究,T-DM1 的耐药机制尚不明确,TDM1 的耐药机制尚需进一步的探索。正在进行的临床研究多为T-DM1 与卡培他滨、紫杉烷类及内分泌药物联合应用,寄希望于改善疗效并克服耐药。

综上,T-DM1 作为最经典的ADC,在短短的几年时间内在HER-2 阳性BC 的临床应用时点已从晚期BC 逐步前移至早期BC 的辅助治疗及新辅助治疗,同时具有较好的安全性与耐受性。T-DM1 的抗HER-2 治疗潜力已远远超出了BC 领域,其在胃癌、小细胞肺癌等多病种中的临床研究不断涌现,也取得了很多高质量循证医学证据〔48〕。