伴阿尔茨海默病生物标志物特征性改变的抗AMPAR抗体相关自身免疫性痴呆2例并文献复习

宋钰 陈玖 陈姗姗 许雯雯 林兴建

1 病例报告病例1：患者女，49岁。因“记忆力逐渐减退2年，加重1周”于2020-03-16入院。患者2年前出现记忆功能减退，近记忆损害明显，偶有迷路，反应迟钝，伴语言表达能力、计算能力下降，无明显幻觉。症状逐步加重，性格由外向变得沉默，日常生活需要他人协助。入院前1周，出现可疑癫痫发作。入院查体：心肺腹(-)。神经系统检查：意识清楚，脑神经检查未见明显阳性体征，四肢肌力V级、肌张力正常，腱反射(++)，双侧病理征(-)，脑膜刺激征(-)，高级认知功能全面下降。简易精神状态检查量表(MMSE)4分(总分30分)，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)0分(总分30分)。脑脊液(CSF)检查：常规及细胞学未见异常，氯117.4 mmol/L(正常值120.0～130.0 mmol/L)，蛋白0.42 g/L(正常值0.20～0.40 g/L)，阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)生物标志物Aβ1-42(350.09 pg/mL)、Aβ1-42/Aβ1-40(0.033)降低，t-Tau(552.47 pg/mL)、p-Tau(115.89 pg/mL)升高。自身免疫性脑炎6项：CSF抗谷氨酸受体(AMPA1型)抗体IgG阳性(1∶1)，血清阳性(1∶320)。常规心电图检查：ST-T段异常，V1导联呈QS型。蝶骨脑电图检查：广泛中度异常。MRI 3.0T检查提示双侧海马萎缩(图1)。生化组合、传染病组合，心肌梗死组合、自身抗体组合、抗心磷脂抗体、甲状腺激素组合9项、肿瘤标志物、副肿瘤综合征相关抗体检测以及头颅MRA、胸部CT、颈部血管彩超检查结果均未见明显异常。诊断：抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)抗体相关性自身免疫痴呆(autoimmune dementia，AiD)。给予甲泼尼龙冲击治疗500 mg/d，×3 d，缓慢阶梯减量，同时给予改善认知等治疗。患者症状好转后出院，MMSE 12分，MoCA 9分。出院6个月后门诊随访，患者激素减量至5 mg/d，MMSE 22分，MoCA评分16分，日常生活可自理。

病例2：患者男，79岁。因“急起记忆下降1周，加重2 d”于2020-10-16入院。患者1周前突发记忆力下降，记不起刚说过的话，无肢体乏力、二便失禁等。入院前2 d症状加重，不认识家人，日常生活不能自理。既往有高血压、糖尿病病史，其血压与血糖均未予正规监测控制。查体：心、肺、腹查体未见异常。神经系统检查：意识清楚，反应迟钝。双侧听力减退，余脑神经检查未见明显阳性体征，四肢肌力V级、肌张力正常，腱反射(++)，双侧病理征(-)，脑膜刺激征(-)，高级认知功能全面下降，MMSE 2分，MoCA 1分。血糖化血红蛋白6.30%(正常值4.0%～6.0%)。CSF检查：常规及细胞学未见异常，蛋白0.52 g/L(正常值0.20～0.40 g/L)，免疫球蛋白G 46.1 mg/L(正常值0～34 mg/L)，AD生物标志物Aβ1-42(245.70 pg/mL)、Aβ1-42/Aβ1-40(0.031)降低，t-Tau(894.48 pg/mL)、p-Tau(78.66 pg/mL)升高。CSF抗AMPA1型抗体IgG阳性(1∶3.2)，血清阴性；CSF抗AMPA2型抗体IgG阳性(1∶320)，血清阳性(1∶100)。头颅MRI+MRA检查提示老年性脑改变及少许缺血性改变，而双侧海马未见异常信号。胸部CT检查示右肺上叶直径约4.6 mm结节。脑电图检查显示广泛中度异常。心肌梗死组合、肝肾功能、自身抗体组合、抗心磷脂抗抗体、甲状腺激素组合9项、肿瘤标志物、传染病组合、副肿瘤综合征相关抗体检测及心电图检查结果均未见异常。诊断：抗AMPAR抗体相关性AiD合并AD可能。按体重0.4 g/kg(×5 d)给予静注丙种免疫球蛋白(IVIG)，同时给予甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗，缓慢阶梯减量。治疗16 d后，患者可认识家人，简单对答，MMSE 8分，MoCA 5分。随访至出院后5个月，患者认知功能持续改善，MMSE 22分，MoCA 20分。

注：A：T1WI像；B：T2WI像；C：DWI像；D：冠状位T1WI像

2 讨论AiD是一类与自体免疫相关的疾病，其发病谱系包括边缘性脑炎、多发性硬化、桥本脑病等[1]。AiD发病较急，部分呈亚急性，多以认知损害症状首发，可伴有其他神经系统表现如癫痫、精神症状等，影像学和免疫学检测有助于诊断。AMPAR是一种较少被报道的神经细胞表面抗原受体，主要分布于边缘系统如海马神经元，该受体与记忆、学习、人格、癫痫等密切相关[2]。CSF和血清抗AMPAR抗体通过增加内化和降解，选择性地降低神经元表面AMPAR的表达，同时改变突触位置，影响其介导的快速型兴奋性突触传递，从而导致学习和认知等功能缺陷[3]。一项关于22例抗AMPAR抗体脑炎患者临床特点的研究结果显示患者均出现边缘系统功能障碍，其中超过半数以认知功能障碍尤其是记忆力减退为主[4]。

根据2018中国痴呆与认知障碍诊治指南[5]，该两例患者血清和CSF抗AMPAR抗体阳性，结合临床表现，符合自身免疫相关的快速进展性痴呆的诊断标准，但该2例患者影像学、脑电图等检查均未提示特殊改变，而伴有CSF AD特征性生物标志物改变(Aβ1-42降低，Aβ1-42/Aβ1-40降低，t-Tau和p-Tau升高)。根据2018年NIA-AA提出的基于AD生物学定义的AT(N)框架[6]，该两例患者亦符合AD诊断的分类。目前尚未检索到国内AiD患者伴有CSF AD生物标志物特征性改变的报道。

Aβ的沉积以及Tau蛋白磷酸化是AD主要的病理过程[6]，AMPAR表达的下调已被证明是AD早期病理分子改变之一。Aβ的沉积及Tau纤维的聚集可使AMPAR减少[7]，而抗AMRAR抗体能进一步加剧该受体功能障碍[2]。但目前尚未证明抗AMPAR抗体与Aβ及Tau纤维的改变直接相关。需要注意的是，糖尿病和高血压也与神经退行性病理相关。胰岛素抵抗、胰岛素活性降低、脑缺血均可参与Aβ的沉积以及Tau蛋白磷酸化[8]。由此可见，该两例患者诊断抗AMPAR抗体相关性AiD较为明确，但是否是合并AD还是抗AMPAR抗体，亦或是多种因素导致了CSF病理改变尚不清楚。

免疫治疗为目前公认的AiD治疗方法和手段，一项关于AiD的回顾性分析显示约三分之一初诊为神经退行性疾病或病毒性脑炎的患者经免疫治疗后症状有所改善[9]。不同类型AiD的治疗方案存在一定差异，应该针对原发性疾病应用相应的治疗方法。研究表明，抗AMPAR抗体多与恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌等相关[4]。张伟赫等[10]报道了8例AiD患者，通过免疫治疗或抗肿瘤治疗，患者均获得不同程度的缓解。本文两例患者头颅影像学检查未发现脑卒中等相关证据，且无肿瘤疾病相关病史；病例2胸部CT显示右肺上叶结节，经会诊暂不考虑肿瘤可能，给予免疫治疗后两例患者认知功能明显改善。作者推测，该2例患者短期内认知功能的下降可能与抗AMPAR抗体有关，且不排除存在缓慢认知功能下降的可能，因此建议对患者进行长期随访，以观察其病情变化，确定患者是否伴有AD或处于AD前期。

综上所述，该两例病例提示抗AMPAR抗体和CSF AD生物标志物特征性改变可以同时存在。若患者病程进展较快，切不可忽略AiD的可能，即便MRI提示海马萎缩或CSF AD标志物出现特征性改变，也应积极行自身免疫性相关抗体检测，以求尽早诊治。对于仅以认知功能下降为首发症状的患者，尤其是老年患者，考虑自身免疫相关因素的同时也应该考虑是否伴有AD可能。