静脉注射人免疫球蛋白治疗全身型重症肌无力的短期疗效观察

殷剑 王红 闻洁曦 宋江曼 侯世芳 张华

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是主要由乙酰胆碱受体抗体介导、累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病[1]。其肌无力临床表现多样，在眼肌型MG患者中10%～20%者可自愈，20%～30%者可始终局限于眼外肌。MG患者中绝大多数(>85%)可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3的患者在发病1年内疾病严重程度达高峰，约20%的患者在发病1年内出现MG危象[2]。优化联合用药方案、个体化精准施治是减少不良反应、控制治疗成本、使患者获益最大化的重要策略。相较于起效较慢的糖皮质激素(至少2周)和免疫抑制剂(数个月)治疗而言，静脉注射人免疫球蛋白(IVIg)治疗MG急性进展期多于使用后的5～10 d起效，14～21 d达疗效高峰。对IVIg治疗后进行联合治疗效果评估，有利于及时调整其他药物的使用剂量，增加患者用药的依从性，提高治疗的总体效果。目前针对中国MG患者使用国产IVIg治疗14 d疗效的研究较少[3-4]。本研究回顾性观察了MG患者经IVIg治疗后1周左右的疗效以及起效时间，旨在为尝试优化全身型MG联合治疗方案、进一步开展MG长期治疗的前瞻性研究、提高MG治疗有效率提供临床数据和参考依据。

1 对象和方法

1.1 对象纳入2016年1月至2019年9月北京医院神经内科收治的Osserman 分型Ⅱb及以上MG患者共58例，其中男性33例(56.90%)，女性25例(43.10%)；平均年龄为59.21岁，<60岁28例(48.28%)，≥60岁30例(51.72%)；病程≤1年者24例(41.38%)，>1年者34例(58.62%)； Osserman Ⅱb型42例(72.41%)，Ⅲ型9例(15.52%)，Ⅳ型7例(12.07%)。入选标准：(1)患者年龄≥16岁；(2)符合2015年《中国重症肌无力诊断与治疗指南》中MG的诊断标准[2]；(3)Osserman分型Ⅱb 型[2]及以上；(4)临床医生根据病情判断需使用IVIg，且使用IVIg前4周内无IVIg治疗史。排除标准：(1)对人免疫球蛋白过敏者；(2)肝肾功能异常者；(3)有高钾血症者；(4)合并心肌病、急性冠脉事件或严重心律失常病史者；(5)妊娠期或哺乳期女性；(6)3个月内接受过血浆置换者；(7)资料不全者。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集患者性别、年龄、病程、既往病史信息、体格检查、诊断结果、主诉、合并用药、给药方案等相关信息。

1.2.2治疗方案：纳入患者均按照2015年版《中国重症肌无力诊断和治疗指南》标准，按体重 0.4 g/(kg·d)给予IVIg(成都蓉生药业有限责任公司)冲击治疗，连续5 d。

1.2.3临床症状评估：记录患者在输注IVIg前及输注后第7、14天患者的许氏评分。许氏评分[5]由规范化培训后的神经科住院医生完成。比较MG患者治疗前后许氏评分变化，同时分析不同年龄、病程以及有无构音障碍、呼吸困难、咀嚼障碍者间的许氏评分变化。

1.2.4效果评估：按下列公式计算患者许氏评分改善程度(%)，许氏评分改善率=(治疗前许氏评分-治疗后许氏评分)/治疗前许氏评分×100%。许氏评分改善率100%为治愈，50%≤许氏评分改善率<100%为显效，30%≤许氏评分改善率<50%为有效，<30%为无效。

1.2.5不良反应：记录患者整个研究过程中的不良反应。

1.3 统计学处理采用SAS 9.4软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用配对t检验；多组均数间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法。以P值小于0.05 认为差异有统计意义。

2 结果

2.1 许氏评分变化

2.1.1不同治疗时间点许氏评分比较：58例患者IVIg治疗后第7天平均许氏评分低于治疗前〔(17.21±10.52)分比(23.22±10.45)分；t= -6.24，P<0.01〕。IVIg治疗后第7天的许氏评分均值与IVIg治疗前相比下降了(6.02±7.35)分。37例患者有IVIg治疗后第14天许氏评分结果。37例患者IVIg治疗前、治疗后7 d及治疗后14 d平均许氏评分分别为(25.14±10.98)、(19.81±9.62)、(15.03±9.19)分，不同时间点许氏评分比较差异有统计学意义(F=9.540，P<0.01)；两两比较结果显示，治疗后14 d患者许氏评分较治疗前降低(P<0.01)，余两两比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.1.2不同临床特征亚组许氏评分分析：按不同临床特征对58例患者进行分组，比较各亚组治疗前与治疗7 d的许氏评分差值，结果显示，不同病程〔≤1年组(n=30)与>1年组(n=24)：(6.40±5.18)分比(5.73±8.71)分；t=-0.343，P=0.7332〕、不同年龄〔<60岁组(n=28)与≥60岁组(n=30)：(6.68±7.80)分比(5.40±6.97)分；t=-0.660，P=0.5126〕、有无构音困难〔有(n=30)与无(n=25)：(4.67±7.36)分比(6.56±6.70)分；t=0.989，P=0.3273〕、有无呼吸困难〔有(n=28)与无(n=29)：(6.36±5.29)分比(5.07±8.39)分；t=-0.691，P=0.4926〕、是否咀嚼正常〔正常(n=28)与咀嚼力弱(n=29)：(5.25±7.11)分比(6.55±7.68)；t=0.663，P=0.5098〕患者IVIg治疗前后许氏评分差值比较差异均无统计学意义。

2.2 疗效比较58例患者IVIg治疗后第7天总有效率为48.28%，37例患者治疗后14 d其总有效率为59.46%。结果见表1。

表1 58例全身型MG患者经IVIg治疗后不同时间疗效情况〔n(%)〕

2.3 不良反应未发现严重不良反应事件。出现了4例轻症不良事件，1例胸闷，1例皮肤瘙痒，1例皮疹，1例腹泻。因病例中未记载对不良事件原因的判定，故无法明确不良事件是否由IVIg输注引起。所有不良事件没有导致IVIg终止使用。

3 讨论

MG全球患病率为(150～250)/百万，预估年发病率为(4～10)/百万[6-7]。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，70～74岁年龄组为高发人群[8]。患者在起病第一年容易加重和全身型泛化。

绝大部分MG患者以眼外肌无力所致的对称或非对称性上睑下垂或双眼复视为首发症状，部分患者随病程发展，病情逐渐加重，甚至严重威胁生命。因此，其治疗原则和方案一直备受关注。胆碱酯酶抑制剂是治疗MG 的有效药物[9]，可增强神经-肌肉接头中乙酰胆碱和乙酰胆碱受体之间的相互作用，对眼肌型和全身型 MG 均有一定疗效。但MG危象是这类药物的相对禁忌证，乙酰胆碱酯酶抑制剂能增加气道分泌物使气道管理更加困难。类固醇皮质激素被认为是最有效的口服免疫抑制剂，被广泛推荐为MG的一线治疗[1-10]。大多数患者在使用类固醇皮质激素前2周内可感觉到症状改善[11]。约40%～50%的患者在服药2～3周内出现症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者。长期服用糖皮质激素可引起体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高等不良反应，应引起高度重视。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化。非激素类免疫抑制剂在减少糖皮质激素用量以及预防MG 复发中发挥着重要作用。此类药物起效较慢，多于服用后3～6个月起效，1～2年可达全效，可使70%～90%的MG患者症状得到明显改善。主要副作用包括骨髓抑制、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等。长期服用者，应密切监测血常规和肝肾功能。

IVIg与血浆置换主要用于病情快速进展，并被各国指南推荐，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解[12]。IVIg通过多种途径影响体液免疫和细胞免疫。IVIg可抑制抗自身抗体产生，干扰细胞因子和趋化因子，抑制补体的激活和膜攻击复合物的形成。IVIg还能调节巨噬细胞Fc受体的表达和功能，改变T细胞的活化、分化和效应功能。因此，IVIg被认为可以抑制补体级联并与自身抗体竞争突触后膜的结合位点，从而达到治疗MG的目的[13]。IVIg与血浆置换头对头研究显示疗效相同，IVIg不良反应更小，效费比更高，给药更方便，不需要专业团队和设备配合，更易被临床采用。但研究同样显示，IVIg与血浆置换相比，起效速度稍慢，改善程度稍低。根据以往经验，IVIg治疗后4周内不建议进行血浆置换，这可能影响评价IVIg的效果。我国指南提及IVIg多于使用后5～10 d左右起效[5]，而中重度MG患者往往需要采用多药联合治疗。为探究IVIg对中重度肌无力患者的治疗效果，并避开激素等其他药物对疗效的干扰，该研究选择治疗后第7天作为IVIg治疗效果的评估时间，这符合现实临床中医生常用的评价时间间隔；采用的IVIg剂量与国内外最新指南推荐一致[14-15]。研究结果显示，该组58例患者经IVIg治疗可快速改善患者症状、降低许氏评分，且起效较快，7 d即显示明显疗效；初步亚组分析显示，经IVIg治疗7 d时，不同病程、年龄以及是否有呼吸困难、咀嚼力弱、构音障碍亚组间疗效比较并无统计学差异。

IVIg被认为是一种安全的疗法，其不良反应多轻微和短暂[16]。输液反应是IVIg最常见的副作用，包括恶心、低烧、头晕、胸部紧迫感、疲劳、寒意等，可通过减慢或停止IVIg用药进行预防或减少输注副作用[17-18]。该研究未发现患者出现严重不良事件而中断IVIg治疗。因该研究为回顾性研究，病例中未记载不良反应的原因，因此无法判定上述轻微不良反应是否由IVIg引起。

本研究为单中心研究，入选例数有限，无法进行更详细的不同临床特征亚组分析，对于一些许氏评分改善不显著的患者，目前尚无更明确的治疗共识推荐，一项单中心随机对照研究显示IVIg联合利妥昔单抗较单用IVIg疗效更好[19]。

综上所述，IVIg治疗全身型MG患者的短期疗效显著，起效快，安全性高，可快速改善全身型MG患者症状，可为其他治疗措施争取治疗时机。