肝动脉化疗栓塞联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌有效性和安全性Meta分析

罗朝霞 夏辉 龚昭 姚磊

在全球范围内，原发性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是一种较常见的恶性肿瘤，我国肝癌的发病率位居恶性肿瘤的第5位，死亡人数位居第2位[1]。原发性肝癌起病隐匿，大多数病人初诊时已属于中晚期，错过了手术切除治疗的最佳时机。目前，国内外指南推荐的肝癌姑息治疗和转化治疗的方法之一是肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)联合靶向药物治疗[2]。本研究对临床上使用TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行安全性和有效性的系统评价。

资料与方法

一、文献检索策略

1.通过计算机检索中国知网数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov，收集从2015年1月1日～2021年7月25日关于TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的随机对照研究。无语种限制。采用的检索方式是主题词和自由词相结合同时进行，主要检索词为：肝癌、肝细胞癌、肝肿瘤、肝动脉化疗栓塞、阿帕替尼、艾坦；Liver Neoplasms、Hepatic Carcinoma、liver cancer、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、apatinib。

2.纳入和排除标准：(1)研究类型：纳入的研究是随机对照试验。(2) 研究对象：经影像学(超声、CT、磁共振)或病理穿刺确诊为中晚期肝癌；KPS评分≥60分，预计生存时间>3个月；既往无手术史或局部治疗史。(3)治疗措施：联合组采用TACE联合阿帕替尼治疗，阿帕替尼的起始剂量及时间不限；非联合组采用TACE治疗；两组TACE的治疗次数不限。(4)结局指标 ：主要结局指标为客观缓解率(ORR)：根据mRECIST评估肿瘤反应的标准：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(SD)、进展(PD)；ORR=(CR+PR)/总例数×100%。次要结局指标为半年生存率，1年生存率，2年生存率，不良反应。(5)排除标准：干预措施不是阿帕替尼联合TACE与TACE的对比，或存在其他干预措施；非随机对照研究；结局指标不符合限定；重复文献或数据、个案报道、文献综述、动物实验、护理文献、会议摘要、数据不完整。

二、方法

文献的检索、筛选、阅读和提取资料均由两名研究者独立进行，若遇分歧，进行讨论或者由第三方研究者给出意见。资料提取的主要内容包括：研究者的信息、各项研究研究对象的一般资料(如年龄、性别、肿瘤的初始直径等)、具体干预措施以及相关观察指标等。

利用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的研究进行质量评价：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐蔽：是否严格执行了随机数字的结果；(3)是否采用盲法(受试者、研究者、评估者)；(4)结果数据是否完整；(5)是否选择性报告结果；(6)其他偏倚来源。针对所有纳入研究对以上6项做出“低风险”、“高风险”、“不清楚”的评价。

三、统计学分析

结果

1.文献检索结果:通过检索数据库，获得初始文献152篇，排除重复文献71篇，阅读题目、摘要、全文后最终纳入20篇文献。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.文献基本特征和质量评价:最终纳入的20篇文献都是随机对照研究[3-22]，共1 373例病人，实验组687例，对照组686例，20项研究的基本特征见图2，资料均具有一致性，存在可比性。其中有8篇文献明确指出分组方法是随机数字表法，1篇随机抽签。另外11篇未明确指出随机分配方案；1篇文献明确指出实行双盲；其余文献未明确指出盲法；1篇文献中实验组有2例退组。采用RevMan 5.3软件进行质量评价。

图2 纳入文献的基本情况

3.Meta分析结果:(1)两种治疗方法的ORR比较:共纳入20个研究[3-22]，选择固定效应模型进行Meta分析，20个研究汇总的RR值为1.77，95%置信区间为1.56～2.00，有统计学意义(P<0.05)。见图3。(2)两种治疗方法的生存率比较:关于6个月生存率，纳入4个研究[5,7,12,17]，经过异质性检验，选择固定效应模型进行Meta分析，6个月生存率差异无统计学意义(RR=1.09，95%CI 0.95-1.25，P>0.05)。关于1年生存率，共纳入5个研究[5,12,18,20-21]，经过异质性检验，选择固定效应模型进行Meta分析，与非联合组比较，联合组的1年生存率有明显提高(RR=1.36，95%CI 1.14～1.62，P<0.05)。 2年生存率共纳入3个研究[5,18,20]，经过异质性检验，选择固定效应模型进行Meta分析，非联合组相比较，联合组的2年生存率有明显提高(RR=1.47，95%CI 1.11～1.96，P<0.05)。(3)两种治疗方法不良反应比较:将治疗方法的不良反应类型经异质性检验，选择固定效应模型进行Meta分析，结果表明，联合组的发热(RR=0.86，95%CI 0.73～1.00，P=0.05)、腹痛(RR=0.74，95%CI 0.57～0.97，P<0.05)、骨髓抑制(RR=0.66，95%CI 0.45～0.99，P<0.05)低于非联合组，联合组的腹泻(RR=1.68，95%CI 1.04～02.07，P<0.05)、高血压(RR=5.79，95%CI 3.08～10.88，P<0.05)、蛋白尿(RR=14.69，95%CI 5.45～39.63，P<0.05)、手足综合征(RR=16.59，95%CI 6.55～41.74，P<0.05)发生率显著高于非联合组。联合组的恶心、呕吐则与对照非联合组无明显差异(RR=0.79，95%CI 0.62～1.02，P>0.05)。(4)发表偏倚检验:通过绘制漏斗图对ORR这一结局指标进行发表偏倚检验。两组的ORR均位于95%CI中，散点分布不均匀对称，提示存在发表偏倚可能。图4。

图3 两组ORR的Meta分析

图4 两组ORR漏斗图

讨论

原发性肝癌是全球范围内发病率和致死率较高的恶行肿瘤之一。早期肝癌最佳的治疗方案是手术治疗，但约70%的病人确诊时已是中晚期肝癌，错失了治疗时机，预后不佳[23]。近年来，TACE的兴起和发展使得肝癌治疗的ORR不断增高，在中晚期肝癌病人中，这一比例高达11.9%[23-24]。肝的双重血供特性，使TACE远期疗效并不理想，同时，TACE还可能通过促进残留癌组织诱导产生促血管生成分子。因此，越来越多的临床医生选择TACE联合抗血管生成的络氨酸激酶抑制剂药物。阿帕替尼联合TACE治疗作为当下临床工作中广泛应用的方案之一，其安全性和有效性尚无确切定论。本文运用Meta分析收集相关文献，旨在探索评价TACE联合阿帕替尼治疗肝癌的安全性与有效性,结果表明，对于原发性中晚期肝癌病人，TACE联合阿帕替尼较单纯的TACE治疗可明显提高病人的ORR、1年生存率与2年生存率，可减少病人骨髓抑制的发生率；但会在一定程度内增加高血压、蛋白尿、手足综合征等不良反应的发生率，不良反应能耐受且均可通过调整药物剂量或使用药物对症处理便得以缓解。

TACE和阿帕替尼连用可以减少病人骨髓抑制可能的原因分析如下：阿帕替尼的剂量、TACE中化疗药物及剂量使用不同对骨随抑制程度不同，但肝脏为实质性脏器在介人术后坏死组织较多，大量坏死组织吸收人血，与血液感染均能刺激骨髓造血功能增强，刺激造血的过程与化疗药所致的骨髓抑制作用同时存在，白细胞并不明显降低，反而有一定的升高，表现为骨髓抑制减少；其结果及机制有待进一步临床试验的验证。

本研究纳入文献同质性良好，但仍具有以下局限性：(1)纳入的研究大部分没有提及具体的随机分配方法、盲法、配隐藏情况等;(2)阿帕替尼的给药剂量、给药时间、给药周期不统一；TACE中使用的材料和药品也不尽相同，TACE的应用次数没有提及；(3)漏斗图提示有可能存在发表偏倚；(4)所纳入研究的样本量不大。未来我们仍需要进行大样本、多中心的临床实验及长期的随访研究进一步来证实，对药品使用剂量及时间给出最合适的规范的同时探讨TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的有效性及安全性，以便为临床治疗提供更有力的指导。