致敏性食物引入时机及种类对婴幼儿变应性疾病的影响

宁静 周偲 吴婕翎 刘翠 刘瑛 李炜 黄维勇

广东省妇幼保健院1儿童保健科，2科教科（广州511400）

变应性疾病已成为较严重的公共卫生问题和疾病负担。流行病学调查显示，我国儿童变应性疾病的发病率为12.9%～30%［1-2］，严重影响患儿身心健康，也增加了社会负担和医疗支出［3］。变应性疾病的发生受遗传和环境等多种因素的影响，且研究结果显示婴幼儿期辅食引入的时机与种类会影响变应性疾病的发生［4-5］。食物过敏与变应性疾病存在很强的相关性［6］，诸如牛奶、鸡蛋、鱼、坚果等致敏性食物，作为婴幼儿期添加的辅食中的一部分，也是生命早期引入的致敏原，其引入的时机和种类也可能对变应性疾病的发生有重要影响［7］。既往认为应尽量延迟致敏性食物的添加时间［8］，然而国外新近的指南认为［9］，延迟引入致敏性食物反而增加变应性疾病的发生，建议4 个月后不必延迟致敏性食物的添加。因而，在临床实践过程中，致敏性食物的引入问题仍存在争论。我国目前的婴幼儿辅食添加指南，尚未对致敏性食物的添加时机与种类做出具体建议，需要进一步研究探讨。为此，本研究采用前瞻性队列研究，探讨致敏性食物的引入时机与种类对婴幼儿变应性疾病的影响，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2020年12月在广东省妇幼保健院儿童保健科就诊的婴儿为研究对象，建立研究队列。纳入标准：（1）取得监护人知情同意，并配合长期随访；（2）出生胎龄≥37 周，且＜42 周；（3）出生体质量≥2 500 g，且＜4 000 g；（4）生后纯母乳喂养时间≥3 个月。排除标准：（1）疑似或确诊遗传代谢性疾病；（2）胃肠道畸形术后、患慢性消化系统疾病等影响喂养；（3）已患有严重的变应性疾病；（4）需长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂、化疗药物。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 入组及随访方法由广东省妇幼保健院儿童保健科门诊预检分诊护士根据入组及排除标准进行初筛，再由儿童保健科专科医生确定是否纳入队列，经父母或监护人知情同意后最终入组。入组后向家长发放记录本并告知家长需要配合记录的研究内容，并建立随访群，如出现可疑变应性疾病表现，可临时来院就诊随访。每3 个月定期随访，电话或现场随访，填写相关问卷采集资料。

1.3 问卷设计入组及随访数据采集采用问卷调查方式进行，问卷是在国际儿童变应性疾病通用的（interational study of asthma and allergies in childhood，ISAAC）核心调查问卷基础上，结合广东省及广州市儿童变应性疾病流行病学研究结果［1，10］设计。在广东省妇幼保健院儿童保健科门诊进行预调查，经过校正后确定最终问卷内容。问卷主要内容包括：人口统计学特征，父母社会经济学特征，出生史，母乳喂养情况，烟草烟雾接触史，变应性疾病家族史，致敏性食物引入时机及种类，变应性疾病相关症状、体征及诊治情况。

1.4 质量控制参与队列入组及随访的人员均为儿童保健科医护人员，并预先经过统一培训。现场随访调查时，家长或监护人经医护人员讲解问卷调查内容及填写方法后，再完成问卷。监护人报告或医护人员发现婴幼儿变应性疾病临床症状或体征时，由儿科相应专科医生会诊并行相关检查确诊或排除变应性疾病。数据录入时，采用EpiData软件两人独立录入，以核对有无录入错误。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征本研究共纳入554 例婴幼儿，男307 例（55.42%），女247 例（44.58%），男女之比为1.24∶1。本研究统计随访至3 岁儿童的数据，每例随访次数为11～18 次。出生时顺产370 例，占66.79%，剖宫产184 例，占33.21%。出生体质量为（3 320.45 ± 422.88）g。196 例存在变应性疾病家族史，占35.37%。221例有烟草暴露史，占39.89%。父、母受教育程度在大学本科以下的分别有151例、129 例，分别占27.26%、23.28%。根据1 岁内致敏性食物引入时机不同，分为＜4月、4～6月、6～12月3 组。3 组在性别、胎龄、出生方式、出生体质量、变应性疾病家族史、烟草暴露史及父母受教育程度的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 致敏性食物不同引入时机婴儿的基本特征比较Tab.1 Comparison of basic characteristics of infants with different timing of introduction of allergenic foods 例（%）

2.2 变应性疾病患病情况198 例被诊断婴幼儿变应性疾病，包括特应性皮炎75 例、过敏性结膜炎50 例、变应性鼻炎30 例、过敏性哮喘23 例和食物过敏20 例，总患病率35.74%。其中，特应性皮炎患病率最高，为13.54%，食物过敏患病率最低，为3.61%，见图1。

图1 婴幼儿变应性疾病分布图Fig.1 Distribution of allergic diseases in infants

2.3 致敏性食物不同引入时机与婴幼儿变应性疾病84 例婴儿在＜4月龄引入致敏性食物，占15.16%。4～6月龄引入致敏性食物的婴儿最多，为246 例，占44.41%。6～12月龄引入致敏性食物婴儿为224 例，占40.43%。在以上3 个不同时机引入致敏性食物的婴儿中，＜4月龄引入致敏性食物的发生变应性疾病比例最高，为57.1%；其次为6～12月龄，为40.2%；而在4～6月龄引入致敏性食物的，发生变应性疾病比例最低，为24.4%。3 组婴幼儿变应性疾病的差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 致敏性食物不同引入时机婴幼儿变应性疾病比较Tab.2 Comparison of allergic diseases in infants with different timing of allergenic food introduction 例（%）

2.4 引入不同种类致敏性食物与婴幼儿变应性疾病对同一个时机中引入不同种类致敏性食物时婴幼儿变应性疾病的差异进行比较，发现在＜4月龄引入高蛋白类（牛奶及奶制品、牛肉、鸡蛋等）、水果类（芒果等）以及海产类（鱼、虾、蟹等）3 类易致敏食物，婴幼儿变应性疾病的患病差异无统计学意义（P＞0.05）。在4～6月、6～12月龄引入高蛋白类（牛奶及奶制品、牛肉、鸡蛋等）、水果类（芒果等）、海产类（鱼、虾、蟹等）和干果及种子类（花生、黄豆、腰果榛子杏仁等）4 类易致敏食物，婴幼儿变应性疾病的患病差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 引入不同种类致敏性食物婴幼儿变应性疾病比较Tab.3 Comparison of allergic diseases in infants with the introduction of different types of allergenic foods 例（%）

3 讨论

本研究纳入出生后纯母乳喂养至少3 个月的婴儿建立研究队列，探讨了致敏性食物引入时机及种类对婴幼儿变应性疾病的影响。结果发现，致敏性食物引入时间不同，发生变应性疾病不同，与＜4月及6～12月相比，在4～6月龄引入会减少婴幼儿变应性疾病的发生。

常见的变应性疾病包括特应性皮炎、过敏性结膜炎、变应性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏，已成为婴幼儿慢性非传染性疾病之一［11］。20年来，过敏性哮喘、牛奶蛋白过敏等婴幼儿变应性疾病在我国的发病率在逐步上升［12-13］。中国疾病预防控制中心妇幼保健中心的一项流行病学调查显示［2］，2014年0～24月龄城市婴幼儿家长报告曾发生或正在发生变应性疾病症状的比例为40.9%，变应性疾病的现患率为12.3%。本研究结果显示，婴幼儿变应性疾病总患病率为35.74%，与既往广州市流行病学调查的结果类似［1］，且已达到了发达国家和地区水平（30%～50%）［14-15］。同时，本研究结果显示，婴幼儿特应性皮炎、过敏性结膜炎、变应性鼻炎、过敏性哮喘、食物过敏的患病率也均与国内相关研究结果类似［1-2，16］。可见，婴幼儿变应性疾病仍是一个严重的公共卫生问题。

致敏性食物与变应性疾病之间的致病和临床关联尚未明确，某些食物与变应性鼻炎和哮喘的发生或恶化有关［6］。婴儿期致敏性食物引入问题仍存在争议。为避免可能出现的变应性反应，既往的指南往往建议推迟引入致敏性食物。2000年，美国儿科学会曾在指南中［9］建议在食物过敏的高风险人群中应尽量推迟易致敏食物的引入，认为奶制品应推迟到1 岁，而鸡蛋要推迟到2 岁，花生、坚果和鱼类应推迟到3 岁。2009年，我国的专家共识中也曾指出［17］，对致敏性食物（如牛奶、鸡蛋等）建议12个月后引入。然而，国外最新的指南建议4个月后不必延迟致敏性食物的添加［18-20］。而国内目前的婴儿辅食添加指南尚未对致敏性食物的引入时机与种类做出具体建议，也缺乏相关研究。因而，研究致敏性食物的引入时机及种类对婴幼儿变应性疾病的影响具有重要的临床价值。

目前的观点认为，延迟添加致敏性食物对减少变应性疾病并无明显保护作用［21］。一项研究总结了自1946年以来的大量干预实验和观察性研究结果，证实婴儿早期引入致敏性食物的重要性。研究［22］结果发现，在4～6月龄添加鸡蛋、坚果类，能明显降低这两种食物的过敏风险，添加鱼类食物也能减少变应性鼻炎等变应性疾病的发生风险。代妮妮等［23］报道的一项Meta 分析结果显示，婴儿6月龄前引入鸡蛋可预防鸡蛋过敏的发生。本研究发现，在4～6月龄引入致敏性食物，可减少婴幼儿变应性疾病的发生风险。与之比较，＜4月及6～12月龄引入致敏性食物均有发生更高的变应性疾病风险。即使同一类易致敏食物，在不同引入时机，对婴幼儿变应性疾病也存在上述相同的影响。这些都提示4～6月龄添加致敏性食物对变应性疾病可能具有保护作用。这可能是因为，婴儿4～6月龄时期是生命早期建立口服耐受的关键时期，而口服耐受是变应原驱动的免疫过程，此时引入易致敏性食物，其食物抗原的暴露可帮助建立口服耐受，进而减少之后的变应性反应。过早添加致敏性食物，此时婴儿肠道功能尚不成熟，可能易发生食物过敏。延迟添加又错过了建立口服耐受的关键时机，此后变应性疾病的发病风险可能相应增加［24］。

本研究还分析了在＜4月、4～6月、6～12月各时机添加不同种类致敏性食物对婴幼儿变应性疾病发生的影响。结果显示，在相同的引入时机，添加常见的不同种类致敏性食物，发生婴幼儿变应性疾病差异并无统计学意义。这提示致敏性食物引入时机而非种类对婴幼儿变应性疾病发生的重要性。然而，目前尚缺乏类似研究结果，仍需进一步的研究探索。

采用前瞻性队列研究探讨了常见致敏性食物的引入时机及种类对常见婴幼儿变应性疾病发生的影响，发现在4～6月龄引入致敏性食物可减少婴幼儿变应性疾病的发生，而在同一时机引入不同种类的致敏食物并不影响变应性疾病的发生，为临床实践及后续的干预研究提供了一定的参考，这是本研究的创新之处。然而，本研究还存在以下不足之处。首先，未分析致敏性食物引入时机与种类对某一具体变应性疾病的影响，需后续继续随访并进行亚组分析。其次，未对诸如居住环境、喂养习惯差异等其他可能对变应性疾病产生影响的因素进行分析、控制，可能产生研究偏倚。再者，没有统计各种致敏性食物的具体信息，包括生产厂家、品牌、来源等，可能出现同一种类致敏食物中的致敏原成分及数量不同，对变应性疾病的影响也不一，产生偏倚。尽管如此，本研究的数据来源于前瞻性队列研究，能反映真实世界致敏性食物引入时机及种类对变应性疾病的影响，因此仍然有一定参考价值，需进一步的随机对照干预试验验证本文结论。

综上所述，致敏性食物的引入时机可能影响婴幼儿变应性疾病的发生，纯母乳喂养婴儿在4～6月龄引入致敏性食物对婴幼儿变应性疾病的发生可能具有保护作用。