维持性血液透析患者不安腿综合征危险因素分析

曾颖 姜小梅 刘鹏程 高芦燕 施秋泓 姜山 沈华英 方晨 宋锴

苏州大学附属第二医院1肾内科，2内分泌科，3营养科（江苏苏州215004）

不安腿综合征（restless legs syndrome，RLS）是一种感觉运动障碍疾病，它是终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）常见的并发症之一，在透析患者中日益常见，不同人群发病率差异较大［1-2］。RLS 患者常伴有睡眠障碍，两者关系密切［3-4］，都会增加透析患者心血管事件及死亡风险［5-6］。但是这类透析并发症往往被忽略，因此需要得到临床医生的重视。

现阶段血液透析（HD）患者RLS 的病因尚不明确，针对RLS 更无标准化治疗方案。药物治疗多为短期有效，长期疗效不明确，存在很大弊端［7］。尽管有研究表明血液滤过（hemofiltration，HDF）及血液灌流可以不同程度地减轻RLS 的症状［8-9］，但血滤吸附（hemodiafiltration with endogenous reinfusion，HFR）治疗RLS至今鲜有报道。HFR 是一种新型的血液净化治疗方式，它联合对流、吸附、弥散三种透析相关原理，将超滤液通过树脂筒再生后作为生理性置换液重新输入，同时具有联机在线血液透析滤过的优点，对滤过液进行选择性净化，可有效清除水溶性小、中、大分子毒素及蛋白集合毒素。本研究旨在通过调查HD 患者RLS 的相关危险因素，观察HFR 是否可以改善以及可能通过哪些途径减轻RLS 症状及睡眠问题，为提高ESRD 患者生活质量及生存率提供新的透析模式。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年6月1日至12月31 日期间于我院血液透析中心接受维持性血液透析（MHD）的患者247 例。入组标准：（1）年龄＞18 岁；（2）接受规律性血液透析≥6 个月。排除标准：（1）接受HD 治疗前已有RLS 者；（2）患有精神类疾病者；（3）存在糖尿病神经病变；（4）合并恶性肿瘤、严重心律失常、肝功能不全等；（5）正服用中枢神经系统药物的非RLS 患者。本研究经苏州大学附属第二医院伦理委员会批准（伦理批号：JD-LK-2020-124-01）。

1.2 血液透析所有患者均使用碳酸氢盐透析液，透析液流量500 mL/min；采用4008S 型血液透析机（德国费森尤斯公司生产），透析器选用聚砜膜。每周透析3次，每次4 h，血流量200～260 mL/min。

1.3 RLS 的诊断标准采用国际不宁腿综合征研究组（International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的RLS 诊断标准［10］进行诊断，主要包括下列四方面：（1）因单腿或双腿的小腿腿部蠕动、瘙痒、蚁走、疼痛等不适感引发腿部活动，活动后不适感缓解；（2）坐、躺等静息或不活动状态时不适感出现甚至加重；（3）持续行走、伸展、搓揉等活动时，不适感部分或完全缓解；（4）夜间症状易出现且加重。并依据RLS 病情严重程度评定量表对其进行量化评分。量表共设计10 个问题，每个问题有5 个选择项，分别代表从无到有非常严重的RLS 的5 个级别，得分从0 到40 分：1～10 分为轻度，11～20 分为中度，21～30 分为严重，31～40 分为非常严重。

1.4 睡眠质量评估应用匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评估患者的睡眠质量。PSQI 由18 个题目构成，分为7 个部分，包括：主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠紊乱、助眠药物使用、日间功能障碍。每个部分按0～3 分计分，累计各部分分值得出PSQI总分，总分为0～21 分。总分越高，代表睡眠质量越差。总分≥5 分者提示睡眠质量差。

1.5 观察指标收集HD 患者一般资料及实验室指标等数据，包括性别、年龄、透析龄、体质指数、血红蛋白、白蛋白、肾功能、电解质、铁代谢指标、血全段甲状旁腺激素（PTH）、同型半胱氨酸、血β2-微球蛋白（β2-MG）水平、尿素清除指数等。

1.6 分组及治疗经不安腿诊断标准量表确诊为RLS 患者49 例，随机分为两组。观察组21 例，予HFR 治疗，即每周2 次常规血液透析，同时接受每周1 次HFR 治疗，总疗程3 个月。HFR 治疗采用意大利Bellco 公司生产的Firmula2000 型血液透析机，使用贝而克Formular Therapy 全功能血液透析滤过装置，包含Supra HFR 双腔滤器+树脂吸附罐+管路。双腔滤器为聚醚砜膜材，上段是高通量滤过器（对流型），下段是低通量滤过器（弥散型）；树脂吸附柱为HFR 专用吸附柱，树脂为苯乙烯树脂；透析液为碳酸氢盐透析液。对照组28 例，给予HDF 治疗，即每周2 次常规血液透析，同时接受每周1 次HDF 治疗，总疗程3 个月。On-line HDF采用前稀释法，每次置换液量20 L。所有患者均采用全身低分子肝素抗凝，无特殊情况不改变患者原有抗凝方案。

1.7 统计学方法本研究采用SPSS 23.0 进行数据统计分析，并行正态分布检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的数据以M（P25，P75）表示。符合正态分布资料组间比较采用t检验，不符合正态分布资料采用秩和检验。应用单因素logistic 回归进行单因素分析，将单因素分析中P＜0.05 的变量作为自变量进行多因素logistic 回归分析（向前法）。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料247 例HD 患者中49 例符合RLS诊断，患病率19.84%。其中男31 例，女18 例，年龄（55.16 ± 13.53）岁，透析龄（71.20 ± 41.84）个月。IRIS 量表评分结果示，轻度16 例（32.65%），中度19 例（38.78%），重度9 例（18.37%），极重度5 例（10.20%）。

2.2 RLS 组与非RLS 组一般基线特征的比较与非RLS 组比较，RLS 组患者年龄小，透析龄较长，血肌酐、视黄醇结合蛋白、血磷、血全段甲状旁腺素、血β2-微球蛋白水平明显升高，尿素清除指数显著降低（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者的临床和实验室指标的比较Tab.1 Comparison of clinical and laboratory indexes between the two groups±s

表1 两组患者的临床和实验室指标的比较Tab.1 Comparison of clinical and laboratory indexes between the two groups±s

合计（n=247）RLS 组（n=49） 非RLS 组（n=198）t/Z 值P 值178/6931/18147/512.3510.125 59.28±14.2255.16±13.5360.34±14.2-2.2960.023项目性别（男/女）年龄（岁）透析龄（个月）体质指数（kg/m2）血红蛋白（g/L）C-反应蛋白（mg/L）血总蛋白（g/L）血白蛋白（g/L）碱性磷酸酶（U/L）尿素氮（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）视黄醇结合蛋白（mg/L）血磷（mmol/L）血钙（mmol/L）血清铁（μmol/L）血铁蛋白［M（P25，P75），g/L］血全段甲状旁腺素［M（P25，P75），pg/mL］同型半胱氨酸（μmol/L）血β2-微球蛋白（mg/L）尿素清除指数50.20±38.36 22.51±3.23 114.04±15.51 5.42±2.94 67.79±5.70 40.34±3.68 105.55±118.44 23.02±6.26 924.05±266.01 427.58±96.26 106.16±29.09 1.93±0.57 2.22±0.23 12.91±4.84 357.7（201.30，643.70）289.05（163.50，497.50）54.11±34.40 24.92±5.84 1.29±0.29 71.20±41.84 22.68±3.41 114.49±19.71 5.46±3.23 66.72±5.39 40.46±3.34 119.10±117.44 24.01±6.78 996.54±233.93 436.66±93.17 115.46±32.84 2.17±0.65 2.21±0.25 13.14±4.96 432.10（246.30，646.20）485.25（223.50，696.75）55.83±45.62 27.60±7.33 1.18±0.23 45.11±35.69 22.38±3.15 113.92±14.34 5.41±2.87 68.05±5.76 40.31±3.76 102.16±118.75 22.75±6.11 905.65±271.51 425.27±97.13 103.69±27.58 1.87±0.54 2.23±0.22 12.85±4.83 332.63（200.13，631.81）275.50（159.00，442.00）53.79±32.05 24.22±5.19 1.32±0.30 4.441 0.859 0.266 0.124-1.459 0.252 0.895 1.278 2.171 0.747 2.575 3.380-0.213 0.369-1.147-3.309 0.277 3.508-2.977＜0.001 0.347 0.791 0.902 0.146 0.801 0.372 0.203 0.031 0.456 0.011 0.001 0.832 0.712 0.313 0.001 0.782 0.001 0.003

2.3 单因素logistic 分析将两组间差异有统计学意义的指标：年龄、透析龄、血肌酐、视黄醇结合蛋白、血磷、尿素清除指数、PTH、β2-微球蛋白（P＜0.05）纳入单因素logistic回归分析。其中年龄、透析龄以均值作为分界值进行二分类赋值。结果显示，年龄＜60岁、透析龄≥50个月、高血肌酐、视黄醇结合蛋白、血磷、血全段甲状旁腺素及血β2-微球蛋白水平，低尿素清除指数与RLS有关（P＜0.05），见表2。

表2 HD 患者发生RLS 危险因素的单因素logistic 回归分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of risk factors for RLS in HD patients

2.4 多因素logistic 分析以HD 患者是否有RLS为因变量（否=0，是=1），将单因素分析P＜0.05 的变量作为自变量进入多因素logistic 回归分析。结果显示，透析龄≥50 个月、高血磷水平、低尿素清除指数、高β2-微球蛋白水平是血液透析患者发生RLS 的独立危险因素（表3）。

表3 HD 患者发生不安腿综合征危险因素的多因素logistic 回归分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for RLS in HD patients

2.5 两组RLS 患者治疗前后的比较49 例RLS患者被采用简单随机化法分为两组，HFR 组21例，其中女9 例（42.86%），男12 例（57.14%），年龄（50.18 ± 14.55）岁，透析龄（69.08 ± 39.13）个月，HDF 组28 例，其中女13 例（46.43%），男15 例（53.57%），年龄（55.82 ± 13.16）岁，透析龄（72.36±50.58）个月。

两组患者血磷水平、尿素清除指数水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，HFR 组患者治疗后血β2-微球蛋白水平、RLS 及PSQI 评分均显著下降（P＜0.05）；HDF 组仅RLS 评分明显降低（t= 4.113，P= 0.002）。与HDF组相比，HFR 组患者治疗后血β2-微球蛋白及RLS评分下降程度更显著（P＜0.05），见表4、5。

表4 两组RLS 患者治疗前后各参数比较Tab.4 Comparison of parameters between the two groups of RLS patients before and after treatment ±s

表4 两组RLS 患者治疗前后各参数比较Tab.4 Comparison of parameters between the two groups of RLS patients before and after treatment ±s

组别HFR 组（n=21）HDF 组（n=18）t 值P 值血磷（mmol/L）治疗前2.27±0.38 2.10±0.22 1.274 0.218治疗后2.24±0.44 2.15±0.42 0.951 0.353尿素清除指数治疗前1.09±0.27 1.23±0.16-1.522 0.145治疗后1.16±0.25 1.21±0.33-0.428 0.635 β2-微球蛋白（mg/L）治疗前28.67±3.99 26.77±3.58 1.208 0.242治疗后23.41±2.16 25.98±3.41-2.122 0.047

表5 两组RLS 患者治疗前后RLS 及PSQI 评分的变化Tab.5 Changes of RLS and PSQI scores of RLS patients in the two groups before and after treatment ±s

表5 两组RLS 患者治疗前后RLS 及PSQI 评分的变化Tab.5 Changes of RLS and PSQI scores of RLS patients in the two groups before and after treatment ±s

组别HFR 组（n=21）HDF 组（n=18）t 值P 值RLS 评分治疗前24.70±7.88 24.19±9.15 0.144 0.887治疗后14.30±7.07 21.36±8.14-2.113 0.048 PSQI 评分治疗前15.80±3.26 15.45±3.86 0.220 0.828治疗后11.50±3.82 14.09±4.35-1.442 0.166

3 讨论

目前围绕ESRD 患者RLS 发病因素的研究是热点。ESRD 老年患者常因尿毒症环境、衰老导致肌肉质量和躯体功能的丧失［11］，IRENE 等［12］证实老年透析患者RLS 的发生率较年轻患者明显增加。但本研究未发现年龄是HD 患者RLS 的影响因素，可能与本中心HD 患者平均年龄偏低有关。本研究结果显示透析龄≥50 个月、高血磷、低尿素清除指数、高β2-微球蛋白是HD 患者发生RLS 的独立危险因素。UIABIDEEN 等［13］支持上述观点，认为血透时间越长的患者出现RLS 的几率越高。残肾功能丧失、透析不充分以及钙磷代谢紊乱等问题在长透析龄患者中普遍存在，被认为与透析患者RLS 密切相关。有研究［12］表明96%的HD 患者在肾移植后数天或数周内RLS 症状消失。但是肾移植失败的患者随着肾功能恶化再次出现RLS，且症状较之前更严重［14］，这充分说明肾功能丧失与尿毒症患者继发RLS 有关。SHERIFA 等［15］研究520 例ESRD 患者，结果发现ESRD 患者发生RLS的风险较CKD3 期患者增加2.6 倍，同时证实透析不充分与RLS 独立相关。高磷血症是促进ESRD患者弥漫性血管钙化的关键因素，血管弥漫性钙化最终会导致RLS 的发生［16］。本研究也证实高磷血症在RLS 组明显升高，研究结果进一步显示高磷血症与RLS 有关。YANG 等［17］发现透析患者RLS 常伴有明显的高血磷。于晓丽等［18］认为腹透RLS 患者服用各种磷结合剂，可能会弱化其对RLS的作用。除了小分子毒素之外，不少研究证实与透析相关的中、大分子毒素，包括血β2-微球蛋白都会影响神经传导，导致神经纤维变性和脱髓鞘［19］，最终进展为RLS。本研究同样发现RLS 透析患者血β2-微球蛋白水平明显高于非RLS 透析患者。STEFANIDIS 等［20］也证实较高水平血β2-微球蛋白的HD 患者继发RLS 风险明显增加。

RLS 是一种睡眠相关的运动障碍，由于夜间症状发作最为明显，因此RLS 在一定程度上影响患者的睡眠［21］。无论是RLS 还是睡眠障碍都是复杂的临床问题，有研究表明两者均与透析患者神经病变相关的中、大分子毒素有关［22］。笔者发现与HDF 治疗相比，HFR 可以显著降低血β2-微球蛋白水平。CHEN 等［23］也证实HFR 治疗可以将血β2-微球蛋白水平降低43.60%。HFR 之所以较血液滤过有优势，可能是因为HFR 与HP 作用原理类似，有效吸附中大分子尿毒症毒素、蛋白结合类毒素、炎症因子等［8］，从而短时间内改善HD 患者的RLS症状及睡眠质量［24］。BOLASCO 等［25］研究表明，HFR 清除血磷的效果优于HD，因为HFR 可以清除影响血磷及骨代谢的相关炎症因子，但本研究并未发现HFR 可以改善血磷及尿素氮的水平，这可能与HFR 使用透析器表面积偏小、吸收小分子毒素的能力受限有关［23］。

本研究证实，HFR 治疗RLS 效果确切，且优于血液滤过。但本研究为单中心前瞻性研究，局限性在于样本量小、治疗时间短。在今后的研究中，需要扩大样本量，评估HFR 的长期疗效。希望通过深入探索将HFR 作为一种治疗HD 患者RLS 及睡眠问题的新手段在临床上推广。