组蛋白去甲基化酶KDM7家族在脑疾病中研究进展

杨卓瑾，张玉向，杨茜茜，高菲菲，杨婧思，阎春霞

组蛋白去甲基化酶KDM7家族在脑疾病中研究进展

杨卓瑾1,2,3，张玉向1,2,3，杨茜茜1,2,3，高菲菲1,2,3，杨婧思1,2,3，阎春霞1,2,3

1. 西安交通大学法医学院, 西安 710061 2. 国家卫生健康委员会法医学重点实验室(西安交通大学)，西安 710061 3. 西安交通大学西部科技创新港生物证据研究院，西安 712000

组蛋白去甲基化酶KDM7家族包括KDM7A、KDM7B、KDM7C三种蛋白，主要通过去除与转录沉默相关的特定组蛋白赖氨酸甲基化修饰，进而对基因转录发挥调控作用。目前，对KDM7家族的研究主要集中于其在神经分化、肿瘤发生发展等过程中的作用，而对其在脑神经疾病中的作用却知之甚少。本文从该蛋白家族表观遗传调控机制、结构生物学及其在脑神经疾病中的作用等方面进行了综述，以期为研究其在脑神经疾病中的功能机制提供参考，为理解脑神经疾病分子病理机制以及探索基于该机制的有效治疗靶点带来新的启示。

组蛋白去甲基化酶；KDM7；H3K9me2；H3K27me2

随着近年来工业化、城镇化及人口老龄化的加速发展，智力障碍、精神分裂症、药物成瘾等疾病已经成为严重威胁公众健康、阻碍人口素质提升的重要脑神经系统疾病。《柳叶刀》杂志发布的2019年《全球疾病负担(global burden of disease, GBD)报告》[1]显示，精神障碍疾病是全世界十大疾病负担之一，全世界14.3%的死亡，即每年约800万例死亡是由精神障碍造成的[2]；其中精神分裂症影响着全世界至少2600万人口，并间接影响了周边1～2倍人口的生活[3]。此外，《2021年世界毒品报告》[4]显示，2020年全球每年约有2.75亿人吸毒，超过3600万人患有毒品成瘾，仅2010～ 2019年期间，吸毒人数增加了22%，因吸毒而死亡的人数急剧上升[1]。为此，有关脑疾病与脑科学问题已经在全球范围内被提升至战略高度。

目前，对于这些脑神经疾病认识依然不足，探究并发掘疾病进展过程中新的调控分子，有望为药物研发提供新的治疗靶点。近年来，越来越多的研究发现表观遗传修饰在智力障碍、精神分裂症、药物成瘾和其他脑神经疾病的病因学和病理生理学中起作用[5,6]。其中，组蛋白去甲基化酶KDM7家族被发现在大脑发育过程中可以消除染色质沉默标记，对大脑正常发育至关重要[7]。本文主要结合表观遗传调控、组蛋白甲基化机制，从结构生物学和分子生物学角度介绍了近年来KDM7家族成员调控脑神经疾病的研究进展，期望为脑神经疾病的防治和干预提供新思路。

1 组蛋白甲基化修饰

表观遗传(epigenetics)是指基因组核苷酸序列无变化的前提下，基因表达或细胞表型发生可稳定遗传的改变，组蛋白修饰(histone modification)是最常见的表观遗传修饰之一[8]。

1.1 组蛋白修饰

组蛋白(histone, H)主要有H1、H2A、H2B、H3和H4五种亚型，每种组蛋白特别是其柔性尾巴能发生各种类型的共价修饰，称为组蛋白记号(histone mark)或组蛋白密码(histone code)，是调控DNA复制、转录和修复的重要机制[9]。

组蛋白修饰包括甲基化(methylation)、乙酰化(acetylation)、磷酸化(phosphorylation)、泛素化(ubiquitination)、SUMO化(sumoylation)、ADP-核糖基化(ADP-ribosylation)、生物素化(biotinylation)、巴豆酰化(crotonylation)、乳酸化(lactylation)、异丁基化(isobutyrylation)等类型[10～13]。不同类型和位点的修饰由不同的酶催化产生或消除，并可被特异的效应蛋白识别。根据酶的调控状态，组蛋白修饰始终处于高度动态中。大多数情况下，这几种形式的组蛋白修饰并不是独立存在的，而是通过组合识别(combinatorial readout)来共同介导基因的转录增强或抑制[14]。KDM7家族主要通过去除与转录沉默相关的组蛋白H3赖氨酸9、赖氨酸27及组蛋白H4赖氨酸20上的甲基化修饰起转录激活作用[15]。

1.2 组蛋白甲基化修饰与脑神经疾病

组蛋白甲基化是指在组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase, HMT)催化下，组蛋白H3或H4的N端赖氨酸(lysine，K)或者精氨酸(arginine，R)残基发生甲基化[16]，是最具特征的组蛋白修饰之一[17]，常发生在H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H4K12等位点[18,19]。HMT包括赖氨酸特异性和精氨酸特异性甲基化转移酶两个家族[20]，赖氨酸可以被单甲基化(me1)、双甲基化(me2)或三甲基化(me3)，精氨酸可以被单甲基化或发生对称或非对称双甲基化[21]。组蛋白甲基化通过被修饰的特定氨基酸残基来决定转录的激活或是抑制[22]，从而调控遗传印迹、神经干细胞增殖及分化和细胞有丝分裂等重要发育过程[23,24]。

目前已有大量研究表明组蛋白甲基化修饰与脑神经疾病存在相关性。Burgold等[25]的细胞实验结果表明组蛋白修饰是小鼠胚胎干细胞分化成为神经干细胞的必要条件，是控制神经发生的关键调节器。其次，脑内H3K27的甲基化可使染色质浓缩，进而抑制基因表达，从而调控酒精成瘾过程中的炎性反应[26]。组蛋白甲基转移酶G9a通过对常染色质区域组蛋白H3K9和H3K27位点的甲基化来控制基因表达，此过程与吗啡、可卡因、酒精等药物成瘾和精神发育迟缓等各类脑疾病有关。Chaudhury等[27]选用在情感反应上表现出稳定差异的高反应(high responder, HR)和低反应(low responder, LR)大鼠品系进行研究，其中LR倾向于焦虑和抑郁样表型，HR倾向于成瘾表型，两类大鼠的海马、杏仁核和伏隔核中H3K9me3基础水平存在显著差异，提示表型与表观遗传的基础差异有关，进一步研究显示成纤维细胞生长因子2 (fibroblast growth factor 2, FGF2)可以改变这种表观遗传基础差异。具体而言，FGF2通过降低LR大鼠海马、杏仁核及伏隔核中H3K9me3水平及其与FGF2启动子的结合，使LR大鼠在各脑区中的H3K9me3水平更接近于HR大鼠。相反，海马中FGF2敲除可以提高HR的焦虑行为和H3K9me3水平，使它们在各脑区中的H3K9me3水平更接近于LR。这些发现表明FGF2是与情绪反应相关的表观遗传机制的修饰因子，H3K9me3是调节情感脆弱性的关键因素。

细胞周期蛋白依赖激酶5(cyclin-dependent kinase 5，Cdk5)在神经系统中高度表达，可以调节中边缘奖赏回路中的多巴胺信号，在奖赏形成中发挥作用。Heller等[28]选择人工锌指蛋白(zinc finger protein，ZFP)转录因子靶向Cdk5启动子来修饰该位点的组蛋白，并在体内双向调节Cdk5基因表达。当靶向Cdk5基因的ZFP与甲基转移酶G9a融合时会富集H3K9me2，抑制Cdk5的基因表达，从而减弱可卡因诱导的运动行为和条件性位置偏爱(conditioned place preference，CPP)。以上研究为H3K9me2参与控制奖赏和应激反应提供了科学证据。

组蛋白的甲基化水平同时受到去甲基化酶(histone lysine demethylase, KDM)调控。迄今为止已发现两类组蛋白去甲基化酶，KDM1家族又称赖氨酸特异性脱甲基酶(lysine-specific histone demethylase，LSD)家族，是与单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAOs)密切相关的黄素依赖性酶[42]，它只作用于单甲基赖氨酸和双甲基赖氨酸。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1 (LSD1)是一种驱动组蛋白修饰的关键酶，参与调控受体介导的基因转录，并分别维持染色质的活性和非活性状态，从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活、抑制和染色体失活等过程。LSD1通过特异性地去除H3K4和H3K9位点上的单甲基化和双甲基化基团，在重塑奖赏通路中起重要作用[43]。另一个家族含有Jumonji C (JmjC)结构域，包括KDM2～7，是铁(II)和2-酮戊二酸(2OG)依赖性双加氧酶，这类酶可去除与转录沉默相关的组蛋白H3赖氨酸9(H3K9me2/1)、赖氨酸27(H3K27me2/1)和H4K20me1的甲基化[7]。研究表明KDMs参与调控干细胞自我更新、分化增殖、应激反应和基因组稳定性等过程[44]。截至目前，在人类中已发现超过50种HMT以及30种KDM。表1总结了KDM7家族调控的H3K9me2、H3K27me2和H3K4me3在脑神经疾病中的研究结果，据此推断这些修饰可能通过KDM7家族调控，但还需做进一步的研究进行验证。

KDM7家族成员大约由1000个氨基酸组成，主要由PHD、JmjC结构域以及连接二者的linker蛋白和末端的卷曲螺旋coiled coil region (cc)组成。

2 组蛋白甲基化酶KDM7家族与脑疾病

KDM7家族是一类重要的转录激活因子，目前已发现有KDM7A、KDM7B、KDM7C三个成员，它们均有N末端植物同源结构域(plant homeodomain，PHD)和JmjC结构域[45](图1)。PHD结构域是真核生物中的一种锌指结构域，是组蛋白甲基化修饰“阅读器”, PHD结构域参与蛋白质之间的相互作用，可以识别结合H3K4me3，通过结合H3K4me3，组蛋白甲基化酶KDM7家族在细胞内才可以催化H3K9me2和H3K27me2的去甲基化[46]；而活性JmjC结构域包含几个保守氨基酸和四个α-螺旋，氨基酸决定关键辅因子Fe2+和α-酮戊二酸的正确结合，JmjC羧基末端区域的α-螺旋保证了结构域的活性。序列的相似决定催化底物的相似，KDM7家族成员主要催化H3K9me2/1、H3K27me2/1和H4K20me1中赖氨酸残基的去甲基化[47,48]。

表1 KDM7家族调控的常见组蛋白甲基化修饰类型与脑神经疾病关系

“↑”表示上调；“↓”表示下调；“—”表示未有研究报道。

图1 KDM7家族成员的结构域和氨基酸数量

研究表明，KDM7家族主要在鱼类和小鼠的大脑以及哺乳动物的神经元中表达，在大脑发育过程中起着消除染色质沉默标记的作用，参与多种病理过程，包括各类癌症和精神发育迟滞等。Tsukada等[7]发现抑制斑马鱼的KDM7直系同源物会导致发育性脑缺陷，提示KDM7对斑马鱼大脑的发育至关重要。图2总结了KDM7家族的分子调控机制。

2.1 KDM7A与脑神经疾病

KDM7A又称JHDM1D或KIAA1718，主要表达在胃、肝、肺、玻璃体、乳房等器官。作为抑制性标记的擦除器, KDM7A主要通过催化去除靶基因启动子上的双甲基化标记H3K9me2和H3K27me2及单甲基化标记H4K20me1调节成纤维细胞生长因子4(fibroblast growth factor 4, FGF4)的表达，从而在大脑发育、细胞分化、周期和增殖中发挥重要调控作用[7, 49]。KDM7A还作为潜在的肿瘤抑制因子发挥阻断肿瘤生长和血管生成的作用[50]。

与KDM7B和KDM7C比较，KDM7A分子构象更为伸展，其PHD结构域在结合H3K4me3后失去催化H3K9me2去甲基化的活性，而更专注于催化H3K27me2的去甲基化；在无H3K4me3的情况下，KDM7A可催化H3K9me2的去甲基化。此外，KDM7A通常和其他KDM家族成员协同发挥效应。例如，内皮细胞上KDM7A与KDM6A通过肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor-α, TNF-α)信号通路协同调控炎症反应。KDM7A与KDM6A同时受到新型microRNA，即miR-3679-5p的抑制。miR-3679-5p通过与靶mRNA分子碱基互补配对，形成miRNA-mRNA复合分子，从而抑制靶分子(KDM7A与KDM6A)的表达；而KDM7A通过调控组蛋白H3K9me2作用于NF-κB通路，从而调控炎症反应。上述KDM7A一系列调控作用关系均受到基因组的三维空间结构——染色质构象改变的影响，染色质构象可以精准调控真核细胞的复制、修复和转录表达等过程[51]。

图2 KDM7家族成员分子调控机制

KDM7A主要表达在脑、肝脏、肺、胃等；KDM7B主要表达在脑、肺、血浆等；KDM7C主要表达在脑、视网膜、T细胞等。KDM家族成员在多数已知的脑神经疾病中多伴随突变或功能减弱。

KDM7A是影响胚胎发育的关键因子。Rissi等[52]发现KDM7A基因敲除损害早期猪胚胎发育，-/-改变H3K9和H3K27的甲基化水平，降低胚泡期的胚胎发育和总细胞数，并改变胚泡中ICM/总细胞数的比率，表明KDM7A是猪胚胎正常发育所必需的关键因子。此外，该研究还证明KDM7A可调节控制细胞多能性相关基因表达，但尚不清楚KDM7A是通过调节H3K9和H3K27的甲基化直接调节NANOG、OCT4和CDX2等转录因子的表达活动，还是通过调节这些基因的其他转录调节器间接调节NANOG、OCT4和CDX2的表达。

KDM7A是促进神经分化的关键酶。神经诱导是中枢神经系统发育起始步骤，指的是外胚层特异性发育为胚胎神经板。在鸡胚发育早期阶段，KDM7A主要位于原条的上胚层细胞。鸡胚中KDM7A过表达导致神经板扩张，而敲低KDM7A则影响了神经板正常发育，而这一调控主要通过FGF4发挥作用[53]。在神经分化过程中，KDM7A过表达通过促进FGF4的转录激活，加快了神经分化[54]。Smith等[55]采用改良的流式细胞技术和细胞固定等技术手段，在健康成年大鼠脑组织的mRNA层面发现在中枢神经系统星形胶质细胞中表达最低，在神经元中最高。此外，McMichael等[56]通过对183例脑瘫患儿全基因组测序，发现他们的基因发生错义突变，进一步提示KDM7A与神经系统疾病密切相关,但具体分子机制仍不清楚。

KDM7A可通过调节Hox基因调节小鼠脊柱发育。Hox基因又称同源异型盒基因，是生物体中一类专门调控生物形体的基因，不同Hox基因在胚胎发育的不同阶段“打开”或者“关闭”不同分子开关，导致脊椎动物出现千差万别的体型。Hox基因的特点之一是其排列顺序与其作用位置相关，具有时空共线性。如近3′端的基因调控身体头部发育，近5′端基因调控身体尾部发育。Higashijima等[57]对出生1天的野生小鼠和突变小鼠进行骨骼拍片，发现所有野生型小鼠的轴向骨骼结构正常，而所有突变小鼠则显示出脊椎的前向同源异型转化，表明KDM7A通过去甲基化活性控制后部Hox基因的转录，从而调节小鼠的脊柱发育。

2.2 KDM7B与脑神经疾病

KDM7B又称PHF8，分布在血浆、肺、胎盘、睾丸等组织器官。在成年小鼠中，KDM7B蛋白存在于整个新皮层、海马和腹侧纹状体的前脑神经元中。KDM7B通过催化去除靶基因启动子上的单甲基化标记H3K9me1、H4K20me1和双甲基化标记H3K9me2、H3K27me2来对靶基因进行激活。KDM7B和KDM7A之间的差异主要在于它们的PHD结构域与Jmjc结构域之间linker柔性和长度不同,结构的不同决定二者功能不同，KDM7B上连接PHD和JmjC的linker结构域相较于KDM7A更短也更为灵活，使得KDM7B的PHD结构域在结合H3K4me3后在柔性linker的帮助下共同催化H3K9me2去甲基化[49,58]，因此，H3K4me3- H3K9me2组合更易成为KDM7B催化底物。KDM7B优先作用于H3K9me2/1和H4K20me1，而KDM7A主要催化H3K9me2/1和H3K27me2/1去甲基化。

KDM7B与X染色体连锁精神发育迟滞(X-linked mental retardation，XLMR)具有相关性。XLMR是一种高度异质的遗传疾病，是由于X染色体上的多个基因突变所导致的认知能力发育障碍。2005年Laumonnier等[59]发现KDM7B基因在两个表型为唇裂的XLMR的家庭中发现了可产生截短蛋白的突变，这种关联表明KDM7B在胚胎中线形成和认知能力发展方面具有重要功能。2007年Koivisto等[60]通过对18名XLMR患者进行基因编码区和剪接位点测序，在芬兰一位多发性XLMR男性患者亲属身上发现了基因的新的突变。同年，Abidi等[61]报道发现在KDM7B上的一个新的无义突变导致XLMR，进一步支持了KDM7B蛋白在认知功能和胚胎中线形成中可能起重要作用的假设。2009年Loenarz等[62]发现基因上的另一个无义突变与轻度智力障碍、轻度畸形特征有关。

KDM7B在胚胎发育及神经元分化中起重要作用。Walsh等[63]建立KDM7B敲除小鼠胚胎，发现与野生小鼠相比，KDM7B的缺失损害了小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast，MEF)、神经祖细胞(neural progenitor cells, NPCs)和胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESCs)的增殖潜能，表明KDM7B在体外调节多种原代细胞类型的生长潜力；同时发现纹状体体积显著减小，提示KDM7B可能通过调控纹状体导致智力残缺等异常表型；此外，一系列行为学实验结果表明KDM7B敲除小鼠对焦虑和抑郁样行为具有显著抵抗力，且和血清素受体(包括5-HT1A、5-HT1B和5-HT2A)表达增加之间有着直接联系，提示KDM7B显著抑制血清素受体表达，从而参与调控人类焦虑和抑郁行为。Qiu等[64]通过实验证明在小鼠胚胎癌细胞P19中敲除KDM7B会损害视黄酸(all-trans retinoic acid，RA)诱导的神经元分化，表明KDM7B调节的组蛋白去甲基化在神经元分化中起着关键作用。

KDM7B是学习记忆的关键因子。Chen等[65]发现KDM7B敲除小鼠表现出学习记忆受损，同时伴随海马长时程增强(long-term potentiation，LTP)异常。在KDM7B敲除小鼠中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路在海马中过度活跃，KDM7B对H4K20me1的去甲基化导致核糖体S6蛋白激酶1(ribosomal S6 protein kinase type 1, RSK1)的转录抑制和mTOR信号稳态破坏；而使用雷帕霉素对mTOR信号通路进行抑制后，KDM7B敲除小鼠恢复了正常的LTP和认知表型。表明KDM7B敲除后通过调控组蛋白修饰破坏mTOR信号通路，进而引起学习和记忆障碍。

2.3 KDM7C与脑神经疾病

KDM7C又称PHF2, 表达在血液中的CD8+T淋巴细胞、视网膜、胰腺、胎盘等组织器官。与其他KDM7酶类似，KDM7C的PHD结构域也可结合H3K4me3，唯一不同的是KDM7C的JmjC结构域上Fe的第5配体是酪氨酸(tyrosine, Tyr)而不是组氨酸，体积庞大的Tyr321会影响酶的功能，导致KDM7C酶的氧结合效率低下[15,66]。因此相比KDM7A、KDM7B，KDM7C显示出极其微量的去甲基化酶活性，仅催化H3K9me2/1的去甲基化[45]。

研究发现KDM7C在胚胎神经管形成和神经节中大量表达[67]，参与包括成骨和成脂在内的多种生物学过程[50]。此外，KDM7C主要抑制肿瘤，参与乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、结肠癌、胃癌等肿瘤进展过程[68]。

3 结语与展望

组蛋白去甲基化酶KDM7家族相关分子的表观遗传调控异常，在脑神经疾病的发生发展过程中扮演了重要角色。基于分子基础差异，KDM7家族成员在组蛋白修饰中扮演着不同的角色，KDM7A更长的linker结构域使它主要催化H3K9和H3K27的去甲基化；KDM7B作用于H3K9和H4K20；而由于JmjC结构域上Fe的第5配体是酪氨酸，KDM7C仅能催化H3K9me2/1的去甲基化。KDM7家族成员在大脑发育、神经分化、抑制肿瘤等方面发挥重要作用，其表观遗传调控异常会导致智力障碍、焦虑抑郁表型及学习记忆障碍等，还会造成发育异常导致畸形。

虽然已经有很多研究结果表明KDMs家族与脑神经疾病之间存在相关性，但由于脑神经环路复杂、神经网络连接多变等不可调控的因素，KDMs家族在脑神经疾病发生发展中的研究仍处于起步阶段，尤其是KDMs家族在阿尔兹海默症等机体老化和老化相关的神经退行性疾病中的作用研究更是寥寥无几，目前仅发现KDM4A与阿尔兹海默症可能具有相关性[69]。未来的研究可借助正向遗传学、基因组测序等研究手段，多组学联合病毒干预、转基因动物等分子生物学研究方法，进一步深入研究脑神经疾病表观遗传学机制，为理解脑神经疾病分子病理机制以及探索基于该机制的有效治疗靶点带来新的启示。

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The role of histone demethylases of KDM7 family in brain-related disorders

Zhuojin Yang1,2,3, Yuxiang Zhang1,2,3, Xixi Yang1,2,3, Feifei Gao1,2,3, Jingsi Yang1,2,3, Chunxia Yan1,2,3

The histone demethylases of KDM7 family, including KDM7A, KDM7B and KDM7C,regulate transcription through acting on specific histone lysines.Previous studies have shown that these family members are functionally important for the processes of neural differentiation and tumor development, and little is known about their roles in brain neurological diseases. In this review, we summarize the latest research progress of KDM7 family on their epigenetic regulation mechanisms, their protein structures and their functions in brain-related diseases, which will likely advance our understanding of the molecular mechanisms of neurological diseases.

histone lysine demethylases; KDM7; H3K9me2; H3K27me2

2021-10-01;

2021-12-21;

2022-01-04

国家自然科学基金项目(编号：81971792，81901920)，中国博士后基金(编号：2019M663746)和陕西省自然科学研究计划项目(编号: 2020JQ-091)资助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81971792, 81901920), the China Postdoctoral Science Foundation (No. 2019M663746), and the Natural Science Basic Research Program of Shaanxi Province (No. 2020JQ-091)]

杨卓瑾，在读硕士研究生，专业方向：法医病理学及药物成瘾等脑疾病。E-mail: cloris_sunshine@stu.xjtu.edu.cn

张玉向，博士，副教授，研究方向：法医病理学及药物成瘾等脑疾病。E-mail: yuxiangzhang@xjtu.edu.cn

阎春霞，博士，教授，研究方向：法医病理学及药物成瘾等脑疾病。E-mail: yanchunxia@mail.xjtu.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-280

(责任编委: 李海涛)