轻度认知功能障碍患者认知功能与氢质子磁共振波谱的相关性

张 云

沈阳市精神卫生中心老年三病房，辽宁沈阳 110168

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是造成痴呆的主要疾病，预计到2050年全球的AD 患者将达到1.06 亿，AD 将会是日渐严重的健康问题[1]。轻度认知 功能障 碍（mild cognitive impairment，MCI）是 介于正常老龄化与痴呆之间的一种认知损伤状态，是AD 的高风险人群。据统计，每年有10%～15%的MCI患者会发展为AD，而健康人群的转化率每年仅为1%～2%[2]。因此早期明确MCI 诊断对延迟或阻止痴呆的发生、发展有重大意义。目前，MCI 的诊断主要依据临床表现、神经心理测验及影像学资料。氢质子磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）作为一种无创性脑影像检查，通过测定脑部的不同代谢物反映疾病的进程，也被应用于认知功能的研究[3]。本研究利用1H-MRS 测定MCI 患者和AD 患者双测海马的代谢物变化，探讨MCI 患者认知功能与1HMRS 的相关性，旨在了解该疾病的发病过程，以期为早期明确认知障碍诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至12月在沈阳市精神卫生中心住院及门诊就诊的20 例MCI 患者作为MCI 组，选取同期在医院住院和门诊就诊的15 例AD 患者作为AD 组，选取同期认知功能正常的20 例老年志愿者作为对照组。均为右利手。MCI 组中，男12 例，女8 例；平均年龄（66.25±5.65）岁；平均受教育年限（10.25±2.69）年。AD 组中，男9 例，女6 例；平均年龄（65.60±4.14）岁；平均受教育年限（10.03±2.26）年。对照组中，男13 例，女7 例；平均年龄（65.55±3.85）岁；平均受教育年限（9.95±2.11）年。三组的性别、年龄、受教育年限等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得沈阳市精神卫生中心医学伦理委员会批准，所有受试者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

MCI 组纳入标准：①患者符合2018年中国痴呆与认知障碍诊治指南中MCI 的诊断标准[4]；②患者的简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）≥24 分；③患者有与年龄不相称的记忆力下降且持续时间超过3 个月。

AD 组纳入标准：患者符合2018年中国痴呆与认知障碍诊治指南中AD 的诊断标准[5]。

排除标准：①癫痫发作史、经头颅影像学证实存在脑梗死、脑出血、颅内占位等可引起记忆障碍的神经系统疾病患者；②严重抑郁焦虑及其他假性记忆障碍患者；③体内有金属异物或其它植入体内任何电子装置者。

1.2 观察指标及评价标准

1.2.1 神经心理学测试 ①MMSE。MMSE 内容包含多种认知领域，如时间与地点定向、语言复述、命名、理解、心算、即刻与短时听觉词语记忆、结构模仿等项目，满分30 分，按照受教育程度分层，正常MMSE 总分不能低于下列划界分值：文盲（受教育时间＜1年）的MMSE 总分划界分为20 分，小学（受教育时间1～6年）MMSE 总分划界分为23 分，中学及以上（受教育时间≥7年）的MMSE 总分划界分为27 分。总分低于上述划界分者，筛查为阳性[6]。②蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）：MoCA 量表内容包括视空间执行能力、命名、记忆、注意力、语言流畅、抽象思维、延迟记忆、定向力，共计30 分；受教育年限少于12年的受试者，在测试结果上加1 分，以校正文化程度的偏倚。得分越高，显示认知功能越好，MoCA 评分结果≥26 分为正常[7]。

1.2.2 双侧海马代谢物比值测定 三组研究对象进行1H-MRS 检查，所有扫描均由德国西门子（SIEMENS）公司生产的MAGNETOM VerioATim system 3.0T 核磁共振扫描完成，首先进行磁共振平扫，排除颅内病变，扫描矢状位T1WI，横轴位T2WI，在矢状位上垂直于海马长轴扫描斜冠状位T1WI，使用头颅8 通道神经血管线圈作为接收线圈，应用三维梯度回波（three dimensional spoiledg radientecho，sPGR）进行全脑扫描，所有受试者均未发现明显的脑部结构异常，分别在冠状位和矢状位选定海马区作为感兴趣区，利用点分辨波谱成像（point resolved spectroscopy，PRESS）进行左右两侧单体素波谱采集，匀场、水抑制均由扫描仪自动完成，抑水率＞98%，采集参数：重复时间为1500 ms，回波时间（echotime，TE）为35 ms，采集次数为128 次，体素厚度20 mm×20 mm×20 mm，每个部位采集时间为3 min 48 s，检测的代谢物包括N-乙酰基天门冬氨酸（N-acetyl aspartic acid，NAA）、肌醇复合物（myo-inositol compound，MI）、肌酸复合物（creatine compound，Cr）、含胆碱化合物（choline containing compounds，Cho）。磁共振自带软件测量各峰下面积并计算NAA/Cr、MI/Cr、Cho/Cr。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组间计量资料的比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者经过变量转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用Fisher 确切概率法；相关性采用Pearson 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组双侧海马1H-MRS 代谢物比值的比较

MCI 组患者的左侧海马NAA/Cr 高于AD 组，MCI 组、AD 组患者的左侧海马NAA/Cr 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；MCI 组患者的双侧海马MI/Cr 均低于AD 组，MCI 组、AD 组患者的双侧海马MI/Cr 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组的右侧海马NAA/Cr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组的双侧海马Cho/Cr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 三组双侧海马1H-MRS 代谢物比值的比较

2.2 MMSE、MoCA 评分与代谢物比值之间的相关性分析

MMSE 评分与左侧海马NAA/Cr 呈正相关（P＜0.01）；MMSE 评分与双侧海马MI/Cr 呈负相关（P＜0.01）；MoCA 评分与双侧海马NAA/Cr 呈正相关（P＜0.05）；MoCA 评分与双侧海马MI/Cr 呈负相关（P＜0.01）；MoCA 评分与左侧海马Cho/Cr 呈正相关（P＜0.05）（表2）。

表2 MMSE、MoCA 评分与代谢物比值之间的相关性分析结果（r 值）

3 讨论

NAA 主要出现在中枢神经系统的神经元中。NAA 水平的高低反映了神经元活性的变化和数量的多少，被认为是神经功能完整性的标记，NAA 含量或与其它代谢物的比值的减低，可作为神经元脱失或活性降低的最佳指标。本研究结果显示，MCI 组患者的左侧海马NAA/Cr 高于AD 组，MCI 组、AD 组患者的左侧海马NAA/Cr 均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），与以往研究结果相一致[8-9]。而三组的右侧海马NAA/Cr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明痴呆对左右侧海马的侵袭可能是不同步的，左侧海马受累较早。也有研究发现，在AD 和MCI 中左侧海马体积萎缩比右侧海马明显[10]。左侧海马与语言信息的记忆能力有关，而右侧海马与空间信息的记忆能力有关[11]。本研究结果中MCI 和AD 纳入研究对象均以记忆下降为主诉，且样本数少，也可能导致研究结果对左侧海马的反映更明显。

MI 是一种神经胶质细胞标志物，其功能与维持神经胶质细胞体积的稳定有关，其水平升高提示胶质增生。在动物实验病理变化中，MI 增加是诊断早期AD 的敏感指标[12]。一项MRS 研究发现，在AD 大脑白质中MI 增加，而NAA 没有变化，说明AD 病理变化中MI 增加可能是更有价值的指标[13]。MCI 组患者的双侧海马MI/Cr 均低于AD 组，MCI 组、AD 组患者的双侧海马MI/Cr 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。影像检查发现，认知功能下降但尚不满足MCI诊断标准的受试者，大脑没有萎缩或有小的损害，但NAA 和MI 水平是异常的[14]。说明在MCI 患者中，NAA的下降和MI 的升高可能早于脑组织结构的改变，而MI 的升高可能是认知功能下降更敏感的指标。

Cho 存在于神经元和胶质细胞中，Cho 可以反映细胞增殖。有研究显示，在将来可能发展为AD 的MCI 患者，Cho/Cr 增加，相反在病情稳定MCI 患者中Cho/Cr 是下降的[15]。说明Cho/Cr 下降可能和MCI 代偿机制有关，失代偿期Cho/Cr 升高，Cho/Cr 可能反映疾病的病情变化。本研究结果显示，三组的双侧海马Cho/Cr 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。关于Cho 的研究结果多样，考虑可能和入组时MCI 病情严重程度不同有关，因此不建议Cho 作为MCI 的早期敏感指标。

在筛选MCI 患者时，常用MMSE 作为认知功能的评估工具，有研究发现，MMSE 在筛查评估MCI 患者认知功能中特异性较高但敏感性较低，MoCA 在筛选评估MCI 患者认知功能中的敏感性比MMSE要高[16]。为提高检测的敏感性和特异性，本研究采用MMSE 和MoCA 结合评估患者的认知功能。结果显示，MMSE 评分与左侧海马NAA/Cr 呈正相关（P＜0.01）；MMSE 评分与双侧海马MI/Cr 呈负相关（P＜0.01）；MoCA 评分与双侧海马NAA/Cr 呈正相关（P＜0.05）；MoCA 评分与双侧海马MI/Cr 呈负相关（P＜0.01）；MoCA 评分与左侧海马Cho/Cr 呈正相关（P＜0.05）。提示NAA/Cr 的下降和MI/Cr 的升高与认知功能存在相关性，尤其左侧海马MI/Cr 的升高与认知功能的下降相关性更密切。也有多项研究发现，大脑多个部位的代谢物比值与认知功能存在相关性，记忆功能与左侧大脑代谢NAA/Cr 和NAA/MI 相关[17-18]。

综上所述，NAA/Cr 的下降和MI/Cr 的升高与认知功能存在相关性，尤其左侧海马代谢物MI/Cr 的比值的升高与认知功能联系更密切，提示MI/Cr 可能是反映认知功能损害的敏感指标。本研究局限之处在于仅测定大脑海马部位的MRS，且样本量较少，未能对MCI 到AD 病情转化进行进一步的追踪研究，未能确定代谢物比值在MCI 向AD 转化之间的关系，测定1H-MRS 在MCI 诊断中的敏感性和特异性还需要大样本多中心进一步的分析。