无创通气配合肺康复治疗对重叠综合征患者免疫功能及炎症因子的影响

钟英豪 陈秀珍

广东省江门市人民医院呼吸内科，广东江门 529000

重叠综合征（overlap syndrome，OS）临床上常被用于描述两个或两个以上疾病的特征共同存在于患者身上。早在1985年，Flenley[1]已经将其用于描述慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）并发于同一患者的现象。在我国，COPD 患者高达1 亿人，而此类人群中，OSAHS 的发病率也较高[2]。国外数据显示，COPD 中，患有OSAHS 的患者达10%～20%[3]。COPD患者本身就存在缺氧，而OSAHS 的夜间睡眠呼吸暂停可加重缺氧，由此产生一系列机体的炎症反应、免疫应答[4]。这两种疾病的病理过程有相似之处，因此也可因对低氧、炎症等叠加的作用而引起身体的重叠性损害。对于OS 患者，常常被临床医师忽视，因此存在诊断和治疗严重不足的现象。肺康复和无创通气治疗均可改善COPD 患者缺氧而使机体的的炎症反应及免疫改变减轻，因此本研究探讨双水平气道正压（bi-level positive airway pressure ventilation，BiPAP）模式下无创通气联合肺康复治疗对OS 患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年4月至2020年6月江门市人民医院呼吸内科收治的100 例COPD-OSAHS OS 患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为治疗组与对照组，每组各50 例。治疗组中，男36 例，女14 例；年龄45～79 岁，平均（58.1±7.1）岁；轻度COPD 11 例，中度COPD 21 例，重度COPD 18 例；轻度OSAHS 16例，中度OSAHS 16 例，重度OSAHS 18 例。对照组中，男34 例，女16 例；年龄47～78 岁，平均（59.2±7.6）岁；轻度COPD 13 例，中度COPD 22 例，重度COPD 15 例；轻度OSAHS 15 例，中度OSAHS 18 例，重度OSAHS 17 例。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经江门市人民医院医学伦理会审核批准，患者家属均知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：患者符合COPD 诊治指南及OSAHS诊治指南[5]。排除标准：①头面部畸型不能进行无创通气者；②四肢功能障碍导致不能进行肺康复训练者；③无法理解和配合无创通气、肺康复操作者；④患有幽闭恐惧症者；⑤近3 个月出现不稳定心绞痛及心肌梗死者；⑥患有其他慢性病、精神病等者。

1.3 方法

对照组：在COPD 发作的急性期给予必要的抗生素抗感染治疗，吸氧及其他缓解措施。缓解期给予相应的吸入药物控制，戒烟并鼓励适当的运动。总治疗疗程为6 个月。

治疗组：在对照组的基础上给予无创通气及肺康复治疗。总治疗疗程为6 个月。无创通气[6]：患者每晚给予不少于4 h 的无创通气，通气模式为BiPAP 模式，模式压力因人而异，IPAP 设为10～20 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），EPAP 设为4～10 cmH2O。肺康复训练[7]：包括缩唇呼吸、膈肌训练以及助力器训练，均为10 min/次，2 次/d。缩唇呼吸：经鼻吸气，呼气时嘴唇如吹焟烛状，吸呼比为1∶2。膈肌训练：患者仰卧位平静呼吸，双手轻置于腹部，吸气时腹部凹陷，呼气时腹部鼓气并以双手轻压腹部，每次做10～20 个循环。助力器训练：患者取坐位咬住助力器，用鼻腔吸气至助力器小球升至顶端，屏住呼吸2～3 s 后，经口缓慢呼气。

1.4 观察指标

治疗6 个月后，比较两组患者的炎症指标及免疫指标。①炎症指标：包括白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。②免疫指标：包括成熟T 淋巴细胞（CD3+），诱导/辅助性T 细胞（CD4+），抑制性/细胞毒性T 细胞（CD8+）以及CD4+/CD8+。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.3 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后炎症指标的比较

治疗前，两组患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者的IL-4、IL-6、TNF-α 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后炎症指标的比较（pg/ml，±s）

表1 两组患者治疗前后炎症指标的比较（pg/ml，±s）

组别 IL-4 IL-6 TNF-α治疗组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值41.61±6.27 23.42±4.25 3.589 0.001 63.17±9.68 42.21±6.54 2.425 0.021 35.35±5.42 16.16±3.17 3.228 0.002 t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值42.77±6.32 38.49±5.83 1.668 0.117 1.298 0.2101 3.264 0.002 61.39±9.08 55.93±8.05 1.267 0.218 1.344 0.185 2.237 0.031 36.78±5.63 34.17±4.92 1.305 0.182 0.679 0.517 3.517 0.001

2.2 两组患者治疗前后免疫指标的比较

治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于治疗前，CD8+低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后免疫指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后免疫指标的比较（±s）

组别 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值对照组（n=50）治疗前治疗后t 值P 值49.78±5.27 61.30±6.15 2.324 0.026 34.78±3.27 44.31±4.15 2.885 0.006 37.11±3.36 28.04±3.05 3.187 0.003 0.94±0.17 1.58±0.27 3.447 0.001 t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗后比较值P 两组治疗后比较值47.73±5.02 50.65±5.33 0.591 0.681 1.164 0.314 2.115 0.041 33.75±3.22 34.64±4.22 1.294 0.213 1.585 0.133 2.937 0.005 37.99±3.68 36.83±3.76 1.161 0.288 1.664 0.107 3.053 0.004 0.88±0.16 0.94±0.18 1.881 0.085 0.785 0.416 3.278 0.002

3 讨论

COPD 与OSAHS 发病率均较高，COPD 患者OSAHS 的发病率增高，尤其是中重度患者，发病率可高达66%[8]。二者同时发病的OS 患者，在原有缺氧的基础上进一步加重。临床在二者治疗上以综合治疗为主，减少AECOPD 发作，减少OSAHS 夜间缺氧[9]。

肺康复治疗是COPD 缓解期的推荐治疗，其科学合理的运动支持，能明显提高患者的生活质量[10-11]，其中，本研究采用的缩唇呼吸、腹式呼吸的应用得到广大医务者的肯定，同时写入指南[12-13]。而OSAHS 治疗的首选是持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），而在OS 患者则以BiPAP 无创通气治疗作为首选[14]。OS 患者不同程度存在高碳酸血症现象，应在夜间关注其血氧饱和度状况，利用BiPAP无创通气可以保持夜间呼吸道的通畅和呼吸的稳定性[15]，同时，睡眠呼吸暂停也将减少，BiPAP 无创通气还能减轻重症患者的CO2潴留，减轻右心负荷[16]。

COPD 和OSAHS 的炎症均可导至免疫改变[17]，炎性损伤、炎症因子、细胞趋化因子、炎症细胞的聚集和活化，共同导致了下一步免疫的改变。本研究采用肺康复治疗联合BiPAP 无创通气治疗，观察患者的炎症和免疫改变。在OS 中，IL-6 会相应升高，与睡眠质量相关，而与肺通气功能，血氧状况负相关[18]。IL-6 作为一种免疫应答的重要调节因子，在细胞增殖分化及免疫反应中都充当重要角色[19]。IL-6 可增强Th2 细胞的增殖、分化，还可以通过上调CD4+抑制Th1 细胞而达到免疫平衡[20]。本研究结果显示，在病态下，IL-6 明显应激性增高，并可通过BiPAP 无创通气联合肺康复治疗下降。TNF-α 可提呈辅助性T 淋巴细胞Th1，也参与炎症的病理修复，TNF-α 表达过多可导至CD4+细胞凋亡增加，而TNF-α 的明显增加表示机体炎症及免疫系统的全面破坏[21-22]。IL-4 也是CD4+细胞亚群的代表因子，与COPD 发病密切相关[23-24]。这些炎症因子的改变，直接或间接导至了免疫功能的减弱。

研究中笔者观察到，OS 患者本身存在免疫功能异常。机体中，CD4+细胞分泌淋巴因子，可以增加和放大免疫，而CD8+则抑制B 淋巴细胞和T 细胞免疫，二者共同合作起到调节免疫作用，其比值反应了免疫的状态。OS 患者CD4+下降，CD8+升高，正常的免疫状态受到影响。COPD 和OSAHS 共同促成了缺氧，削弱机体免疫功能。肺康复联合无创通气治疗，从根本上改变缺氧状态，免疫相关的炎症细胞减少，免疫得以调节。因此，如何改善OS 的缺氧从而改善免疫功能是成功治疗的根本。

综上所述，COPD 和OSAHS 的炎症导致了损伤及免疫机能状态改变。IL-4、IL-6、TNF-α 参与其中，辅助性T 淋巴细胞免疫系统破坏。肺康复联合无创通气可以纠正免疫的错误应答，使免疫达到稳态，值得临床推荐。