奥氮平在乳腺癌吡柔比星联合环磷酰胺化疗患者呕吐预防中的应用效果

韩永清 傅 峰 黄开荣

江西省上饶市人民医院肿瘤科，江西上饶 334000

化疗所致的恶心、呕吐（chemotherapy-induced nau sea and vomiting，CINV）是临床化疗过程中常见的不良反应，会导致患者饮食不振，产生抑郁、焦虑情绪，严重者会造成代谢紊乱，甚至中断化疗，影响患者生存期[1]。防治CINV 是临床化疗期间常关注的问题，而乳腺癌术后辅助化疗常用的蒽环类药物联合环磷酰胺（Adriamycin combined with Cyclophosphamide，AC方案）为高度致吐风险化疗方案，临床应用AC 方案治疗乳腺癌患者时需联合多种止吐药物以预防CINV 的发生。临床常用5-羟色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受体抑制剂联合糖皮质激素来预防CINV，但仍有多数患者效果不佳[2]。奥氮平是一种多受体阻滞剂，其阻断的神经递质与CINV 相关的神经递质之间存在许多重叠之处，可抑制CINV[3]。因此，本研究主要观察奥氮平预防乳腺癌吡柔比星联合环磷酰胺（AC 方案）化疗患者呕吐的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2020年1月至2021年3月在上饶市人民医院接受AC 方案化疗的50 例乳腺癌患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各25 例。对照组年龄40～75 岁，平均（57.68±10.91）岁；乳腺癌Ⅱ期11 例，Ⅲ期14 例。观察组年龄38～72 岁，平均（56.89±10.78）岁；乳腺癌Ⅱ期9 例，Ⅲ期16 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①病理诊断为乳腺癌并且接受AC 或AC-T（H）方案化疗；②术后第1 次化疗；③血常规、肝肾功能、心电图基本正常；④体力状况（performance status，PS）评分[4]0～1 分。排除标准：①严重心脑血管疾病、严重糖尿病患者；②对上述药物严重过敏的患者；③有严重精神病史的患者；④自行购买服用其他止吐药物服用的患者。本研究经上饶市人民医院医学伦理委员会批准，所有患者均自愿签署研究知情书。

1.2 方法

对照组将10 mg 盐酸吡柔比星注射液（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，生产批号：20191202，规格10 mg/支）溶于10 ml 浓度为5%的葡萄糖注射液中，于每个疗程第1 天静脉注射40 mg/m2，1 个周期21 d，持续治疗3 个周期；将0.2 g 注射用环磷酰胺（赛生医药江苏有限公司，国药准字H20160467，生产批号：20191203，0.2 g/支） 溶于10 ml 生理盐水中，于每个疗程第1 周静脉注射2 次，每次0.1 g/m2，3周为1 个疗程；于化疗前15 min 静脉注射盐酸昂丹司琼注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H10970064，生产批号：20191102，规格：4 ml∶8 mg/支）8 mg，化疗后每间隔8 h 口服盐酸昂丹司琼片（齐鲁制药有限公司，国药准字H10970063，生产批号：20191102，规格：8 mg）8 mg，持续用药5 d；将5 mg 地塞米松磷酸钠注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020515，生产批号：20191203，规格：1 ml∶5 mg/支）溶于10 ml浓度为5%的葡萄糖注射液，于化疗前静脉注射，20 mg/次。

观察组在对照组基础上口服奥氮平片（江苏豪森药业有限公司，国药准字H20052688，生产批号：20191203，规格：5 mg/片），于化疗前1 d 至化疗5 d，5 mg/次，1 次/d。

两组均连续治疗2 个周期。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者第1 周期化疗后急性（0～24 h）、延迟性（化疗24 h 后至7 d）、预期性（第2 周期化疗前0～2 d）恶心呕吐控制程度以及锥体外系反应发生情况。①恶心呕吐控制程度。WHO 抗癌药物急性和非急性胃肠道反应分级标准内容，包括0 度：无恶心、呕吐；Ⅰ度：有恶心无呕吐；Ⅱ度：呕吐1～2 次/d，不影响正常饮食和生活；Ⅲ度：呕吐3～5 次/d，需要治疗；Ⅳ度：难以控制的呕吐，＞5 次/d，需卧床[5]。其中恶心呕吐分级参考常见不良反应评价标准[6]，恶心呕吐分级为0级者归为完全缓解（complete response，CR），CR 率=CR 例数/总例数×100%。②锥体外系反应总发生率：锥体外系反应包括肌张力增高、吞咽困难、静坐不能。锥体外系反应总发生率=（肌张力增高+吞咽困难+静坐不能）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点恶心呕吐CR 率的比较

两组患者在第1 周期急性CR 率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组第1 周期延迟性CR 率及第2 周期预期性CR 率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组第1 周期急性与第1 周期延迟性及第2 周期预期性CR 率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）； 观察组第1 周期延迟性与第2 周期预期性CR 率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组第1 周期延迟性CR 率、第2 周期预期性CR 率低于第1 周期急性CR 率，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组第1 周期延迟性、第2 周期预期性CR 率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者不同时间点恶心呕吐CR 率的比较[n（%）]

2.2 两组患者锥体外系反应总发生率的比较

两组均未发生静坐不能。两组患者锥体外系反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者锥体外系反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

CINV 急性期与化疗药物导致的肠嗜铬细胞释放5-HT 有关，延迟期与P 物质和神经激肽-1 受体作用通路有关，预期性CINV 则是患者在化疗前由于精神、心理因素等引起的条件反射[7]。昂丹司琼作为5-HT3 受体抗拮剂，与地塞米松联用可有效治疗CINV，对于上饶市人民医院AC 方案化疗患者，医生仍延续使用二联止吐方案，疗效不理想，结合本院患者经济情况需寻求其他药物强化CINV 的预防[8]。

NCCN 止吐指南以及CSCO 指南对于高致吐方案给予三联或者四联药物预防恶心呕吐，三联药物中不同的药物就是阿瑞匹坦和奥氮平，奥氮平较阿瑞匹坦价格经济，一个化疗周期大约可以节省550 元，有关于两种药物的经济学评价显示，两种药物的三联止吐方案全程CINV 缓解率相当，奥氮平急性呕吐缓解率优于阿瑞匹坦，延迟期恶心控制率优于阿瑞匹坦，奥氮平组较阿瑞匹坦组有较大经济学优势[9]。

本研究结果显示，观察组第1 周期延迟性及第2周期预期性的CR 率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明奥氮平可预防乳腺癌患者AC 方案化疗所致呕吐，提高恶心呕吐CR 率。分析原因在于，盐酸昂丹司琼为选择性抑制剂，可抑制中枢神经内5-HT3 受体和外周神经元的兴奋，缓解恶心呕吐。地塞米松为糖皮质激素，具有强大抗炎作用，可以对抗化疗导致的细胞损伤和释放的炎症因子[10]。奥氮平属于非典型神经安定药，可与患者体内的5-HT3、多巴胺、毒覃碱、组胺等多种受体高度亲和产生抗拮作用，参与CINV 抑制；奥氮平还可阻滞H1 受体，安定患者精神，抑制5-HT2A，缓解焦虑、抑郁等不良情绪，从而改善患者预期性CINV 的发生[11-12]。对于急性恶心呕吐的CR 率，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），原因可能由于患者均为第一次化疗，且患者例数有限。奥氮平是精神类药品，其药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）为神经系统症状，大部分发生于1 周之后，与其他精神类药物合用可增加ADR 发生率[13]。本研究中，5 例患者肌张力增高患者主要表现为四肢或者关节轻微僵硬，2 例患者出现吞咽困难。由于此研究纳入病例数较少，且只观察服用奥氮平1 个周期后的反应，有较大的局限性。应扩大更多周期数以及更多的病例观察两组患者ADR 有无差异。本研究结果显示，两组患者锥体外系反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明奥氮平预防乳腺癌AC 方案化疗患者不会增加锥体外系不良反应总发生率。分析原因在于，D2受体在中枢神经系统见于脑内DA 能神经通路，其中主要通路为影响锥体外系的运动功能的黑质-纹状体通路，影响精神、情绪及行为活动的中脑-边缘叶通路和中脑-皮质通路，而第一代抗精神病药会阻断多巴胺D2受体，奥氮平作为第二代抗精神病及抗焦虑的药物，减少了对D2受体的影响，相比一代从而减少锥体外系不良反应的发生，并可改善患者化疗期间的精神状态，提高肠胃功能，抵抗CINV 症状[14-15]。

综上所述，奥氮平可有效预防乳腺癌患者AC 化疗方案导致的恶心呕吐症状，且不会增加锥体外系不良反应发生率。