体重指数对行体外受精/卵胞浆内单精子显微注射技术治疗患者人绒毛膜促性腺激素日激素水平的影响

黄 盈 劳凯雪 王雁林

滨州医学院附属医院生殖医学科，山东滨州 256600

近年来，肥胖已成为一种全球性疾病，据估计至2030年，世界约有一半人口将受到肥胖的困扰[1]。肥胖是由多种因素引起的慢性代谢性疾病，可引起一系列严重并发症，如冠心病、高血压和2 型糖尿病等[2]；此外，肥胖与生殖系统也有着密切关系[3]。肥胖会导致女性青春期提前。脂肪组织作为一种内分泌器官，可分泌多种脂肪因子，如瘦素、脂联素等[4]。其中，瘦素是由肥胖基因编码，其水平与体脂含量成正相关[5]。瘦素可通过激活吻素，使促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌增加，从而导致性腺分泌激素增多及第二性征出现。因此高水平的瘦素主要通过作用于吻素导致女性青春期的提前。此外，脂联素可抑制瘦素的分泌，延缓女性青春期的开始，研究表明体内脂联素水平与体脂含量呈负相关[6]。

肥胖也会对女性的生殖潜力产生负面影响。肥胖患者由于脂肪的过量堆积，会导致脂肪器官功能和代谢障碍，进而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症[7]。升高的胰岛素可作用于下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamuspituitary-ovary，HPO）轴，导致雄激素合成增加；此外，胰岛素可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，使血清中游离睾酮增加[8]。体内过多的雄激素经过芳香化酶的作用转化为雌激素，过多的雌激素负反馈作用于HPO 轴，从而改变促性腺激素的分泌，使促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）分泌增多，卵泡刺激素分泌减少，进而导致月经异常和排卵障碍、高雄激素血症等，形成一个恶性循环[9]。

随着辅助生殖技术的发展，越来越多肥胖女性通过体外受精/卵胞浆内单精子显微注射技术（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI）来满足生育需求，本研究旨在探讨不孕女性在进行IVF/ICSI 治疗过程中不同体重指数（body mass index，BMI）对人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）日雌二醇（estradiol，E2）、LH、孕酮（progesterone，P）的影响，以期为临床治疗提供更多的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月至2020年12月在滨州医学院附属医院生殖中心行IVF/ICSI 助孕治疗的1307 个周期。为排除年龄对结果的影响，首先将所有纳入周期的患者分为年龄≤35 岁组和年龄＞35 岁组，后根据BMI 将两组进一步分为三个亚组，即正常体重组（18.5 kg/m2≤BMI＜23 kg/m2）、超重组（23 kg/m2≤BMI＜25 kg/m2）和肥胖组（BMI≥25 kg/m2）。本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①年龄20～45 岁；②符合IVF/ICSI 助孕指征的病例，包括因输卵管因素、排卵障碍因素、卵巢功能衰退、排卵障碍、男性因素、以及不明原因等的不孕因素。排除标准：①既往有免疫性疾病、染色体异常、反复流产史的患者；②多囊卵巢综合征患者。

1.2 方法

根据患者的卵巢储备情况、年龄、BMI 等情况，选择适合的促排卵方案，如长方案、拮抗剂方案、超长方案等。在促排卵的过程中，常规使用阴道B 超监测卵泡发育情况，定期检测血E2、P、LH 值，根据卵泡发育情况及血E2值适时调整促排卵药物剂量。当卵泡直径达18 mm 或2 个以上的卵泡直径＞17 mm 时，当晚注射HCG 2000～10 000 U，34～36 h 后在B 超引导下经阴道取卵。

根据取卵日男性精液情况的不同选择IVF 或ICSI 助孕方式。取卵72 h 后根据胚胎情况及患者自身状态行胚胎移植或全胚冷冻。移植后行常规黄体支持。移植后14 d 测定血β-HCG 水平，β-HCG＞25 U/ml确认为生化妊娠，移植后28 d（部分患者可延迟到35 d）行B 超检查孕囊数和胎心，确定临床妊娠，黄体支持至孕10～12 周。记录IVF/ICSI 周期HCG日LH、P、E2，追踪临床妊娠结局。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，不满足正态性的改用中位数或四分位数间距[M（P25，P75）]表示，采用非参数H 检验，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析时，正态分布数据采用Pearson 相关性分析，非正态分布数据采用Spearman 相关性分析，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄≤35 岁组与年龄＞35 岁组的周期情况

共纳入行IVF/ICSI 治疗的1307 个周期。年龄≤35岁组，共计829 个周期，其中正常体重组、超重组、肥胖组分别为361、166、302 个周期。年龄＞35 岁组，共计478 个周期，其中正常体重组、超重组、肥胖组分别为173、111、194 个周期。

2.2 年龄≤35 岁组的不孕女性激素水平和妊娠情况的比较

年龄≤35 岁组的不孕女性，正常体重组、超重组、肥胖组三个亚组的HCG日E2水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。肥胖组的E2水平低于正常体重组和超重组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三个亚组的HCG日P 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。肥胖组P 水平低于正常体重组和超重组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三个亚组的HCG日LH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），三个亚组的妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 ≤35 岁不孕女性不同BMI 组的激素水平与妊娠情况[M（P25，P75）]

2.3 年龄＞35 岁组的不孕女性激素水平和妊娠情况的比较

年龄＞35 岁组的不孕女性，正常体重组、超重组、肥胖组三个亚组的HCG日P 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。正常体重组的P 水平高于超重组和肥胖组，差异有统计学意义（P＜0.05）；三个亚组的HCG日E2、LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），三个亚组的妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 ＞35 岁不孕女性不同BMI 组的激素水平与妊娠情况[M（P25，P75）]

2.4 BMI 与HCG日激素水平之间的相关性分析

BMI 与HCG日E2、P 呈负相关关系，即HCG日E2、P 随患者BMI 的升高而降低，相关系数（r）分别为-0.153、-0.191，差异有统计学意义（P＜0.01）；控制年龄因素后进行偏相关分析，结果显示BMI 与HCG日E2、P 呈负相关关系，协相关系数（r′）分别为-0.132、-0.188，差异有统计学意义（P＜0.01）（表3）。

表3 不同BMI 与不同激素的相关性分析

3 讨论

本研究结果显示，年龄≤35 岁组的不孕女性，正常体重组、超重组、肥胖组三个亚组的HCG日E2、P水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。三个亚组的HCG日LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），三个亚组的妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。年龄＞35 岁组的不孕女性，正常体重组、超重组、肥胖组三个亚组的HCG日P 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。三个亚组的HCG日E2、LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），三个亚组的妊娠率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。在排除了年龄的影响之后进行相关性分析，结果显示患者HCG日血清E2、P 水平与BMI 呈负相关关系。即患者BMI 越高，HCG日血清E2、P 水平越低。此外，本研究未发现BMI 对患者的妊娠率会产生明显影响。这与Brunet 等[10]通过对IVF 多周期的研究认为BMI 不会影响IVF 妊娠率的研究结果一致。但有报道称，BMI＜18.5 kg/m2或BMI＞25 kg/m2会对生殖潜能产生不利的影响[11]。Sermondade 等[12]研究认为，随着BMI 的升高，妊娠率会逐渐下降。一方面由于肥胖患者体内由脂肪分泌的促炎因子增多、抗炎因子减少，从而使机体处于慢性炎症状态[13]，可影响卵巢的功能和卵母细胞的质量[14-15]；另一方面，研究发现肥胖女性的氧化低密度脂蛋白水平明显升高[16]，其可通过作用于相应受体，使体内活性氧水平增高，进而发生氧化应激反应，在卵泡细胞内则会导致颗粒细胞凋亡增加[17-18]，进而影响生殖潜能。上述研究结果的差异可能与样本量较小有关，有必要进一步扩大样本量，进行更深入的研究。

E2主要由卵巢的颗粒细胞分泌，在卵泡的发育过程中发挥着重要作用[19]。E2的分泌有一定的规律，其水平与卵巢两侧卵泡的数量和大小有关，血清E2浓度是评估卵泡成熟最有意义的指标[20]。所以在临床控制性超促排卵过程中，血清E2水平是监测卵泡发育情况的一个重要指标[21]。在体外受精过程中，提高妊娠率是一直以来的难题，许多研究报道称HCG日血清E2水平可能与妊娠率相关[22-24]，但目前HCG日血清E2水平对妊娠结局的影响仍存在争议。

Taskin 等[22]通过对350 例行ICSI 治疗的不孕女性的研究，发现HCG日血清E2水平与妊娠率无关，不能通过HCG日血清E2水平来预测妊娠情况。同样地，Wang 等[23]通过对3393 例行IVF 治疗的不孕女性进行研究，也认为HCG日血清E2水平对着床率、妊娠率、活产率无不利影响。这说明HCG日血清E2水平对妊娠结局无不利影响。本研究在前人的基础上进一步探讨了BMI 对IVF/ICSI 过程中HCG日血清E2水平的影响，结果表明在年龄≤35 岁组的不孕女性中，不同BMI 对HCG日血清E2水平是有影响的，进一步分析显示，HCG日血清E2水平随BMI 的升高而降低，但在年龄＞35 岁组的不孕女性中，这种差异消失，这种结果的差异可能是由于激素水平的变化导致的。

但Wei 等[24]的研究认为，血清E2水平与妊娠结局呈正相关的关系，HCG日血清E2水平的降低，会通过影响卵泡的质量和卵泡的成熟，进而会导致临床妊娠率降低。Mittal 等[19]进一步研究发现，血清E2/卵泡的比值水平能更好地反映卵泡状况，其升高会使卵母细胞和胚胎质量提高，进而导致临床妊娠率的提高。Chen 等[25-26]则认为HCG日血清E2水平的升高，会通过影响子宫内膜的容受性，进而降低体外受精治疗患者的妊娠率。本研究分析了不同水平的HCG日血清E2水平对不同BMI 患者妊娠率的影响，未发现存在显著差异，提示HCG日血清E2水平对妊娠结局无不良的影响。

在行IVF/ICSI 过程中，HCG日血清P 水平的提前升高，预示着排卵前LH 峰的提前出现，可导致卵母细胞提前成熟和早卵泡期的卵泡提前闭锁。另外，有研究表明HCG日血清P 水平的提前升高会影响子宫内膜基因表达，从而影响子宫内膜的容受性，进而影响胚胎的着床，降低妊娠率[27]。而有研究发现HCG日血清P 水平与妊娠结局之间并非简单的线性关系，HCG日低孕酮水平也会对活产率产生不良影响[28-29]。本研究探讨了不同BMI 对HCG日血清P 水平的影响，发现其呈负相关关系，即HCG日血清P 水平随BMI 的升高而降低，进一步比较不同BMI 的患者HCG日血清P 水平对妊娠结局的影响，未发现不同HCG日血清P 水平对妊娠率产生影响。

LH 是一种促性腺激素，是促进卵母细胞发育所必须的，有研究表明HCG日LH 与获卵数呈负相关[30]，Chen 等[31]研究表明，低血清LH（LH≤0.8 mU/ml）水平的妊娠率低于正常血清LH（LH＞0.8 mU/ml）水平的妊娠率。本研究未发现BMI 会对HCG日LH 水平产生影响，也未发现会对妊娠结局存在影响。

综上所述，对于进行IVF/ICSI 的不孕女性，BMI与HCG日E2、P 呈负相关关 系，即HCG日E2、P 随BMI 的升高而降低，研究未发现不同BMI 与妊娠结局存在显著差异，可能是由于样本量较小所致，有必要扩大样本量进行进一步的研究。