放射性碘125粒子植入联合锶核素89及云克治疗碘131难治性甲状腺癌骨转移疗效分析

张文文， 郝珊瑚， 王治国， 纪立秋， 葛香妍， 李 根， 王有超， 张国旭

北部战区总医院 核医学科，辽宁 沈阳 110016

骨转移为恶性肿瘤晚期常见的并发症之一，分化型甲状腺癌(dfferentiated thyroid carcinoma，DTC)总体预后良好，但部分患者一旦出现骨转移，10年生存率仅为13%～21%[1]。骨痛是骨转移瘤患者的常见症状，疼痛严重时患者难以忍受，影响日常生活及睡眠[2-3]。如何缓解骨转移瘤患者的疼痛，提高生存质量，一直是临床治疗难题。本研究旨在探讨采用放射性碘125(iodine-125,125I)粒子植入联合锶核素89(strontium nuclide 89,89Srcl2)及云克治疗碘131(iodine-131,131I)难治性分化型甲状腺癌(radiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma，RAIR-DTC)骨转移瘤的临床疗效。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取北部战区总医院自2016年1月至2018年10月收治的57例确诊为131I RAIR-DTC骨转移瘤患者为研究对象。其中，男性15例，女性42例；年龄26～76岁，平均年龄55.79岁；滤泡状甲状腺癌46例，乳头状甲状腺癌11例。所有患者治疗前均行CT或磁共振、全身骨显像及全身碘显像检查，经影像学证实后均行局部活检组织学再次证实骨转移。根据《2015年美国甲状腺协会成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南》中规定的131I RAIR-DTC常用定义[4]：病灶从未摄碘；病灶无法持续摄碘；部分病灶摄碘，而部分病灶不摄碘；尽管病灶明显摄碘，但病灶仍出现进展。符合以上任一点，即为RAIR-DTC。57例患者均为RAIR-DTC。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 试剂与仪器 使用美国GE公司生产的Discovery VCT PET/CT所配置的64排CT常规扫描。植入器械：植入枪及推送顶针由浙江象山生产。采用日本八光15～20 cm×18 G穿刺针；使用广州航视2.3版放射性粒子治疗计划系统(treatment plan system，TPS)，125I粒子源为北京原子高科股份有限公司生产，粒子长4.5 mm，直径0.8 mm，全封闭钛壳，粒子活度0.4～0.8 mCi，半衰期59.6 d，组织穿透距离17 mm，粒子采用高温高压蒸汽消毒法灭菌。全身骨显像及全身碘显像采用西门子公司Symbia T16 SPECT/CT系统。血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)检测采用化学发光法进行测定，仪器为索灵-LIAISON化学发光仪，试剂盒由索灵-LIAISON提供。

1.3 治疗方法

1.3.189Srcl2内照射治疗 7例患者均给予89Srcl2内照射治疗，治疗前完善相关实验室检查，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、血钙、甲功五项及Tg等。治疗时采用89Sr注射液(成都中核高通同位素股份有限公司，国药准字：H20041312)。用量：每次静脉注射100～150 MBq(4 mCi)/人次，对于体质量较重或较轻患者，按1.5～2.0 MBq(40～50 μCi)/kg计算给药剂量。治疗方法：药品启封后，于1～2 min将所需89Srcl2一次性缓慢静脉注射入患者体内。

1.3.2 云克治疗89Srcl2注射液静脉注射治疗前1个月，先使用云克(锝99Tc亚甲基二膦酸盐注射液)治疗。无菌条件下，将A剂5 ml注入到B剂瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，室温静置5 min，即制得锝99Tc亚甲基二膦酸盐注射液。0.9%氯化钠注射液250 ml+锝99Tc亚甲基二膦酸盐注射液5组。静脉输液，1次/d，共10 d。

1.3.3125I粒子植入 将术前1周内增强CT扫描图像导入TPS系统进行设计，尽量避开重要组织和器官。勾画大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)和计划靶体积(planning target volume，PTV)，设定合适的处方剂量(100～160 Gy)及粒子活度(0.4～0.8 mCi)，进行粒子数量计算和粒子布源，模拟出最佳进针途径。并获取术前计划参数D90、D100(90%、100%肿瘤体积接受的处方剂量)。患者术前完善各项实验室检查，评估手术风险及手术安全核查。建立静脉通路；进行呼吸训练以减少手术过程中因呼吸活动度导致的插植偏差；疼痛难以耐受患者可术前30 min给予曲马多镇痛(口服50～100 mg/次)，刺激性咳嗽者给予磷酸可待因片(口服，15～30 mg/次)镇咳。依照病灶部位选取不同体位，在病变对应皮肤区域放置体外定位光栅，行CT扫描定位选取穿刺点，2%的利多卡因局部逐层浸润麻醉，确定穿刺路径的深度及角度，按照TPS计划逐层布针。术中依据CT扫描对植入针的位置、方向进行调整，使针进入病灶深度为穿过肿瘤中心且距肿瘤边缘0.5 cm。然后以后退的方式每隔0.5～1.0 cm植入粒子，从周围向中心补充粒子，参考已植入针的位置再次布针，直至植入完成。植入时应注意避开重要血管及神经，手术过程中监测患者的生命体征，同时观察患者的神志意识、疼痛、呼吸等情况。手术完成后按压穿刺点10～20 min。操作完成后，即可将CT图像传入TPS行术后验证、识别粒子、计算等剂量分布曲线(dose-volume histogram，DVH)，统计D90、D100。

1.4 观察指标及疗效评价标准 分别于治疗前后，记录并比较两种治疗方式患者功能状态评分(Karnofsky，KPS)、疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)。于术后1个月，比较不同疼痛评分患者疼痛缓解率[5]。按照世界卫生组织实体瘤近期疗效判别标准评价患者骨转移病灶疗效[6]：完全缓解(complete response，CR)，骨转移病灶完全消失并维持4周以上；部分缓解(partial response，PR)，病灶最大横径与最大直径的乘积降低50%以上并维持4周以上，无新病灶出现；稳定(stable response，SD)，两径乘积减少<50%以下或增加<25%，无新病灶产生；进展(progressive response，PD)，病灶两径乘积增加25%以上或出现新病灶。记录并比较不同治疗方式患者治疗前后血清Tg水平与不良反应发生情况。

2 结果

2.1 疼痛缓解率比较 根据治疗前3 d患者的疼痛评分，将其分为Ⅰ级组(1～3分，n=10)、Ⅱ级组(4～6分，n=19)、Ⅲ级组(7～10分，n=28)。Ⅰ级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组患者疼痛缓解率分别为100.00%(10/10)、78.95%(15/19)、82.14%(23/28)。

2.2 KPS、VAS评分比较 治疗后，89Srcl2+云克联合粒子治疗患者的KPS评分、VAS评分均明显优于89SrCl2+云克治疗患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.3 不同治疗方式患者骨转移病灶疗效比较89Srcl2+云克治疗：CR 8例，PR 29例，SD 15例，PD 5例。89Srcl2+云克联合粒子治疗：CR 12例，PR 34例，SD 8例，PD 3例。89Srcl2+云克联合粒子治疗患者的骨转移病灶治疗有效率为80.70%(46/57)，明显优于89SrCl2+云克治疗患者的64.91%(37/57)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 患者治疗前后血清Tg水平比较 治疗前、89SrCl2+云克治疗后3个月、89Srcl2+云克联合粒子治疗后3个月、89Srcl2+云克联合粒子治疗后6个月，患者的血清Tg水平分别为1 000 ng/ml、(995.62±301.92)ng/ml、(682.63±255.86)ng/ml、(221.62±192.47)ng/ml。与89SrCl2+云克治疗后3个月比较，89Srcl2+云克联合粒子治疗后3、6个月患者的血清Tg水平均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。与89Srcl2+云克联合粒子治疗3个月比较，89Srcl2+云克联合粒子治疗后6个月的血清Tg水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 不同治疗方式患者不良反应发生情况比较89SrCl2+云克治疗期间，有少数患者出现一过性发热、白细胞或血小板减少等不良反应,经对症治疗后症状均缓解。89Srcl2+云克联合粒子治疗期间，19例术后出现穿刺点少量出血，经局部压迫后止血；患者术后均未出现发热、感染，无放射性骨坏死及骨折等并发症。随访6个月，57例患者术后均未发现125I粒子移位、脱落。

3 讨论

RAIR-DTC骨转移为一种全身性恶性病变，本研究纳入患者均为成骨性与溶骨性骨转移混合型的骨转移灶，89Srcl2+云克联合治疗侧重于成骨性骨转移病灶，为更好地缓解患者骨痛及提高患者长期生存疗效，本研究同时联合125I粒子植入治疗。多项研究报道，联合治疗可增强骨转移疼痛和扩散的缓解，并降低不良反应发生率[7-12]。125I粒子为最常用的低能量放射性核素之一，因其具有放射性损伤低、防护简单、应用安全等优点，被广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。目前，结合TPS系统的应用能更加精确的确定治疗剂量、粒子空间分布及粒子数目。125I粒子植入治疗恶性肿瘤的机制是通过持续性组织内照射，使肿瘤细胞有丝分裂受阻、再增殖减少，最终达到杀伤肿瘤细胞,控制肿瘤生长的目的。

本研究结果显示，Ⅰ级组、Ⅱ级组、Ⅲ级组患者疼痛缓解率分别为100%(10/10)、78.95%(15/19)、82.14%(23/28)。这提示，与单独采用125I粒子植入比较，患者早期疼痛缓解率明显提升，且针对成骨性骨转移病灶具有较好的治疗效果。血清Tg水平是DTC治疗后复发或转移的重要定性指标[13]。在TgAb(-)情况下，血清Tg水平下降，往往为DTC治疗有效的关键评价指标。有研究发现，与治疗前相比，经过125I放射性粒子植入治疗3个月后测得血清Tg均值，差异均有统计学意义(P<0.05)；半年后血清Tg平均水平继续下降，与治疗前对比具有显著差异(P<0.05)，部分患者Tg值已接近或降至正常范围内(在TSH抑制状态下，以Tg<1 ng/ml为参考指标)。再通过影像学进行验证，联合治疗3个月后，完全缓解组、部分缓解组患者肿瘤生物活性明显抑制，稳定组(病灶体积较前减少及无变化组)患者肿瘤生物活性部分抑制。两者优势互补，不仅长期有效缓解了患者的疼痛症状，而且降低骨不良事件的发生率，一方面依靠89Srcl2+云克修复骨破坏的作用，一方面125I粒子植入对于软组织肿块的转移瘤进行持续性的内放射治疗，最大程度杀伤肿瘤细胞，控制了肿瘤生长。

综上所述，采用89Srcl2+云克联合125I粒子植入术治疗131碘RAIR-DTC骨转移瘤疗效可靠。