芪苈强心胶囊对地高辛血药浓度影响的可能机制

张 璇，黄 燕，贾壮壮，王贤良，毛静远

地高辛是由毛花洋地黄提纯制得的中效强心苷，临床用于治疗各种急慢性心力衰竭[1]，但其治疗量和中毒量相差较小，极易蓄积导致洋地黄中毒，临床应用中监测血药浓度十分必要。芪苈强心胶囊是由益气温阳药与虫类通络药配伍而成，具有益气温阳、活血通络、利水消肿之功效[2]。有研究显示，在心力衰竭规范西药基础上联用芪苈强心胶囊治疗，可进一步降低病人血浆N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，改善临床症状和生活质量[3]，广泛用于心力衰竭的治疗。临床应用发现，存在规范服用地高辛的病人联用芪苈强心胶囊后可检出地高辛血药浓度升高的情况，对本药的加载应用造成安全困扰。查阅相关文献，现对联用芪苈强心胶囊后出现地高辛血药浓度升高的可能机制进行分析，以期为安全合理用药提供参考。

1 联用芪苈强心胶囊对地高辛血药浓度的影响

多项研究显示，联用芪苈强心胶囊导致地高辛血药浓度升高。李琳等[4]对23例联合服用地高辛和芪苈强心胶囊后出现洋地黄过量的病人进行分析，73.92%的病人服药1周内可监测出洋地黄过量，其中7例出现视觉障碍、消化系统症状、频发期前收缩等不良反应，停用或减量芪苈强心胶囊后上述症状均减轻或消失，提示可能与芪苈强心胶囊有关。叶小春等[5]对2016年—2017年采用酶联免疫放大法进行地高辛血药浓度监测的381例心力衰竭病人进行分析，其中联用芪苈强心胶囊病人血药浓度高于单用地高辛病人(P<0.05)，考虑可能与芪苈强心胶囊含有多种强心苷成分有关。年国侠[6]将120例心力衰竭病人随机分为地高辛组、芪苈强心胶囊组及地高辛联合芪苈强心胶囊组，规律服药4周后，采用化学发光免疫法测定地高辛血药浓度并进行临床观察，结果显示，联用芪苈强心胶囊可导致病人地高辛血药浓度升高，甚至达到中毒剂量，但未出现明显中毒症状，初步判断可能是芪苈强心胶囊某些成分影响了地高辛血药浓度的检测。

2 芪苈强心胶囊中的强心苷成分

强心苷来源于植物，属一级强心苷，经提取后生成二级苷，二级苷加酸解脱成苷元，如地高辛、洋地黄毒苷等[7]。芪苈强心胶囊是由黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子、泽泻、红花、玉竹、陈皮、桂枝、香加皮11味中药组成。现代研究表明，高浓度黄芪皂苷与毒毛花苷K作用相似，通过抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，发挥正性肌力作用[8]；去甲乌药碱作为附子的核心有效成分，浓度稀释至10-9g/mL时，可增强离体蟾蜍心脏的收缩力[9]。张碧华等[10]进一步通过分子集构建，对比分析芪苈强心胶囊与地高辛、洋地黄毒苷、西地兰3种洋地黄制剂的理化性质和结构，结果显示，芪苈强心胶囊中与地高辛结构相似度>45%的中药分子有4个，与洋地黄毒苷结构相似度>45%的中药分子有15个，其中黄芪苷Ⅴ与洋地黄毒苷的相似度达59%，而20R人参皂苷Rg3和人参皂苷Rg3与地高辛和洋地黄毒苷的相似度>48%。相关药理实验显示，香加皮具有显著的强心苷样作用，有效成分杠柳苷的化学结构和药理作用均与毒花毛苷相似，具有一定的蓄积毒性，治疗剂量即可出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，剂量过大导致多源性室性期前收缩、心房颤动、房室传导阻滞等心律失常表现[11]。葶苈子含毒毛旋花子配基、葶苈苷、糖芥苷、伊夫单苷和伊夫双苷等多种强心苷成分，与地高辛抗体发生交叉反应[12]。

3 中药制剂对内源性洋地黄样物质的影响

Fishman[13]研究发现豚鼠脑组织中有类似洋地黄样物质。Gruber等[14]从犬血浆中分离出可抑制Na+-K+-ATP酶活性的低分子蛋白质，具有强心、利钠、利尿和缩血管作用，与地高辛抗体交叉结合，在免疫学上表现为类似洋地黄的抗原性，称为内源性洋地黄样物质(EDLS)。相关研究表明，心力衰竭病人血药浓度与心功能呈负相关，EDLS分泌的相对或绝对不足促进了心力衰竭的发生发展，也是洋地黄类药物治疗心力衰竭的理论基础[15-16]。

目前，尚无芪苈强心胶囊对EDLS影响的报道，但毛静远教授团队关注常用中药制剂对地高辛代谢的影响，开展了中西医结合药动学研究[17]。通过比较发现生脉注射液可刺激心力衰竭病人血清EDLS的分泌与释放，这种作用与给药剂量和次数呈一定的量效关系和积累效应[18]。建立多种心力衰竭模型，开展相关研究，结果证实，参附注射液可提高心力衰竭大鼠血清EDLS浓度，给药即刻起效[19]，作用维持至少8 h；参麦注射液可增加心力衰竭犬血清、肾上腺、下丘脑及心肌EDLS浓度，给药7 d后血清EDLS浓度-时间曲线趋于平坦，体内EDLS水平达到稳态[20]。中药制剂对EDLS水平的影响可能是药物直接刺激和促进EDLS分泌和释放的结果，亦可能是多途径改善心功能的继发改变。

4 不同方法检测地高辛血药浓度的差异

地高辛血药浓度检测主要包括免疫分析法与色谱法，常用的有微粒子酶联免疫法(MEIA)、酶联免疫放大法(EMIT)与液相串联质谱法(LC-MS/MS)等[21]，由于抗体识别能力差异与分析体系不同，同一样本由不同方法测定可能得到不同的检验结果[22]。白万军等[23]分别采用MEIA与LC-MS/MS法对10份已知质量浓度的质控样品及50份接受地高辛治疗病人的稳态谷浓度血浆样品进行地高辛浓度测定，结果显示，两种方法检测质控样品地高辛浓度差异无统计学意义(P>0.05)，经MEIA法测定的病人血浆地高辛浓度高于LC-MS/MS法(P<0.01)，进一步筛选MEIA法检测>2.0 ng/mL而LC-MS/MS法检测<0.8 ng/mL的血浆样品14份，结合病人临床表现，14例病人均未出现地高辛中毒反应，与LC-MS/MS法检测结果一致。董占军等[24]收集了75例接受地高辛治疗病人的血浆样本，分别采用EMIT法和LC-MS/MS法进行地高辛浓度测定，参照EMIT法测定结果分为低质量浓度(<0.8 ng/mL)24例、中质量浓度(0.8～2.0 ng/mL)26例及高质量浓度(>2.0 ng/mL)25例，结果显示，低质量浓度时两种方法检测结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)，中质量浓度、高质量浓度时EMIT法检测结果高于LC-MS/MS法(P<0.001)，两种方法表现出的差异在联用去乙酰毛花苷时更显著。魏世杰等[25]分别在独立实验室使用EMIT和LC-MS/MS法检测质控样品和临床生物样本血浆中的地高辛浓度，结果显示，LC-MS/MS法具有较强的特异性，检测结果接近病人实际情况，而EMIT法受到地高辛样免疫活性物质的干扰。

5 讨 论

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病的严重表现和晚期阶段，随着药物治疗的不断优化，冠状动脉血运重建及器械治疗的发展，心力衰竭病人生存率及预后得到进一步改善[26]，中医药在改善病人心功能、稳定病情、提高生存质量等方面有优势，可广泛用于心力衰竭的治疗[27]。芪苈强心胶囊作为益气温阳活血的中药复方制剂，常与西药搭配使用，但与地高辛联用后可能会出现地高辛血药浓度升高的现象，一定程度对安全用药造成困扰。

相关研究显示，联用芪苈强心胶囊可出现地高辛血药浓度升高的现象，但出现这种现象的原因需加以鉴别分析：①芪苈强心胶囊是由11味中药制成，本身含有多种强心苷成分，口服芪苈强心胶囊后在体内转化过程中产生类地高辛样免疫活性物质，或同时调动机体EDLS以改善病人心功能，从而对地高辛血药浓度的测定造成干扰。②MEIA与EMIT均属免疫分析法，通过抗原抗体结合的定量检测方法，芪苈强心胶囊导致外源性和/或内源性地高辛样免疫活性物质，均可与地高辛抗体发生交叉反应，从而使检测结果出现增高的假象[28]。考虑到药物与血浆蛋白的结合率较恒定，而药物产生的临床作用主要与游离部分有关，故利用离心超滤法检测游离型药物可避免EDLS对免疫分析法测定地高辛血药浓度造成的干扰[29]，或直接采用LC-MS/MS等色谱法进行检测，从而对地高辛血药浓度进行准确定量[30]。③有实验室检测地高辛血药浓度升高同时伴有洋地黄中毒临床症状的研究报道，明确芪苈强心胶囊是否影响或延迟地高辛代谢，需进一步开展相关研究加以证明。