不同剂量氟比洛芬酯超前镇痛在宫颈癌根治术中的镇痛效果及对血清CXCL13、IL-6、肺保护效应的影响

冯美岭 田小娜

威海市中心医院麻醉科，威海 264400

宫颈癌为妇科常见肿瘤之一，发病率仅次于乳腺癌，位居妇科肿瘤第2位，严重危及全球女性生命安全［1-2］。目前临床治疗宫颈癌主要以手术切除、放化疗为主［3］，临床实践过程中发现，手术损伤会敏化和增强术后疼痛程度，进而降低疼痛阈值，影响疾病预后，因此选择恰当的镇痛方式或麻醉剂量具有重要意义。随着麻醉医学不断发展，有学者提出超前镇痛理论，即在伤害性刺激对机体产生损伤前实施预防性措施，进而防止中枢神经及外周神经的敏感化［4-5］。氟比洛芬酯为新型非甾体抗炎镇痛药，采用独特的脂微球包裹技术，可促使该药在手术切口、炎症局部聚集，有效实现靶向性镇痛，已有研究将其用于手术患者超前镇痛，并取得良好干预效果，但最佳应用剂量尚存在一定争议［6-7］。基于此，本研究尝试分析不同剂量氟比洛芬酯超前镇痛在宫颈癌根治术中的镇痛效果及对血清趋化因子CXC配体13（CXCL13）、白介素-6（IL-6）、肺保护效应的影响，具体分析如下。

资料与方法

1、一般资料

选取2018年2月至2020年8月威海市中心医院收治的136例宫颈癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分4组，各34例。对照组年龄为30～63（44.08±5.02）岁，体质量为47～75（59.37±5.11）kg，手术时间为84～160（124.05±15.03）min，术中出血量为103～185（140.28±16.03）ml，临床分期：0期11例、Ⅰ期8例、Ⅱ期6例、Ⅲ期5例、Ⅳ期4例，癌变类型：腺癌15例、鳞癌19例，美国麻醉医师协会（ASA）分级：Ⅰ级13例、Ⅱ级21例。观察1组年龄为34～60（45.26±4.95）岁，体质量为43～78（60.57±6.02）kg，手术时间为80～155（118.79±13.75）min，术中出血量为100～182（138.02±15.06）ml，临床分期：0期9例、Ⅰ期10例、Ⅱ期8例、Ⅲ期5例、Ⅳ期2例，癌变类型：腺癌20例、鳞癌14例，ASA分级：Ⅰ级14例、Ⅱ级20例。观察2组年龄为31～61（44.89±5.33）岁，体质量为46～76（61.12±5.74）kg，手术时间为86～157（122.59±14.19）min，术中出血量为105～168（135.79±14.02）ml，临床分期：0期10例、Ⅰ期11例、Ⅱ期6例、Ⅲ期4例、Ⅳ期3例，癌变类型：腺癌17例、鳞癌17例，ASA分级：Ⅰ级19例、Ⅱ级15例。观察3组年龄为32～62（43.25±5.12）岁，体质量为45～74（59.68±5.20）kg，手术时间为89～152（120.05±13.02）min，术中出血量为102～174（137.25±15.69）ml，临床分期：0期10例、Ⅰ期8例、Ⅱ期7例、Ⅲ期5例、Ⅳ期4例，癌变类型：腺癌11例、鳞癌23例，ASA分级：Ⅰ级16例、Ⅱ级18例。4组患者年龄、体质量、性别、手术时间、术中出血量、临床分期、癌变类型及ASA分级比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经威海市中心医院医学伦理委员会批准。

2、纳入及排除标准

纳入标准：符合《宫颈癌诊断与治疗指南（第四版）》［8］诊断标准；组织病理学确诊；均接受宫颈癌根治术治疗；无手术禁忌者；预计生存期＞6个月；患者及家属知情本研究并签署同意书。排除标准：患有哮喘、慢性支气管炎、肺癌、肺气肿等肺部疾病；既往有酒精、药物或毒品滥用史；罹患精神系统疾病者；伴有血液性疾病或自身免疫疾病；既往自发性出血病史；伴有凝血功能障碍、消化道溃疡者；慢性疼痛史；非甾体类药物过敏史；阿片类药物成瘾者或长期服用镇痛药物者；心、肝、肾等重大脏器病变者。

3、方法

两组均于腹腔镜下行宫颈癌根治术治疗。采用气管插管全身麻醉，对照组术前30 min给予生理盐水，观察1组、2组、3组分别于术前30 min给予氟比洛芬酯（上海中西三维药业有限公司，国药准字H20153041）0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg；患者入手术室后常规建立外周静脉通路，予以面罩吸氧；麻醉诱导：芬太尼4μg/kg、咪达唑仑0.05 mg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg；麻醉维持：瑞芬太尼0.1～0.2μg/（kg·min）、丙泊酚4～8 mg/（kg·h）。根据手术要求调节麻醉深度、肌松药用量，气腹结束后停用丙泊酚，手术结束停用瑞芬太尼，待患者自主呼吸、吞咽反射恢复，且可完成指令性反应后，拔出气管导管。术后均未行自控镇痛，若患者感疼痛难忍、要求使用镇痛药时，予以哌替啶50 mg肌内注射。

4、观察指标

（1）比较4组入室时（T1）、插管即刻（T2）、拔管即刻（T3）、拔管后5 min（T4）各时点血流动力学水平［心率（HR）、平均动脉压（MAP）］。（2）比较4组T1、T2、T3、T4各时点麻醉机显示的肺保护效应指标［肺动态顺应性（Cdyn）、气道峰压（Ppk）］变化情况。（3）比较4组术前、术后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平。抽取患者外周静脉血2 ml，室温下静置30 min，以半径8 cm、转速3 500 r/min离心10 min，取上清液，保存于-20℃冰箱，待检。采用酶联免疫吸附测定法检测血清IL-6、CXCL13水平，检测采用试剂盒均由上海研生实业有限公司提供。（4）比较4组术前、术后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h镇痛效果［视觉模拟评分（VAS）、舒适度评分（BCS）］。采用VAS、BCS量表评估患者镇痛效果，其中VAS评分标准：0分为无痛，10分为疼痛剧烈，＜3分为镇痛良好，≥5分镇痛效果差［9］。BCS评分标准：0级为持续疼痛；1级为安静平卧时无痛，深呼吸或咳嗽时疼痛加重；2级为平卧安静时无痛，深呼吸或咳嗽时轻微疼痛；3级为深呼吸时也无疼痛；4级为咳嗽时也无疼痛［10］。（5）统计比较4组术后追加镇痛药物发生率。（6）统计比较4组不良反应发生率。包括：皮肤瘙痒、恶心呕吐、消化道出血。

5、统计学分析

采用SPSS22.0对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两组间比较采用LSD-q检验，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、血流动力学

观察3组、观察2组T3～T4时点HR、MAP波动幅度小于观察1组、对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察3组、观察2组T1～T4时点HR、MAP波动幅度比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察1组、对照组T1～T4时点HR、MAP波动幅度比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 4组宫颈癌患者血流动力学比较（±s）

表1 4组宫颈癌患者血流动力学比较（±s）

注：患者均行腹腔镜根治术治疗，对照组术前30min给予生理盐水，观察1组术前30min给予0.5mg/kg氟比洛芬酯，观察2组术前30min给予1.0mg/kg氟比洛芬酯，观察3组术前30min给予1.5mg/kg氟比洛芬酯；T1为入室时，T2为插管即刻，T3为拔管即刻，T4为拔管后5min；HR为心率、MAP为平均动脉压；1mmHg=0.133kPa；与观察3组比较，aP＜0.05；与观察2组比较，bP＜0.05

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2、肺保护效应指标

4组T1时点Cdyn、Ppk指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察3组、观察2组T2、T3、T4时点Cdyn高于观察1组、对照组，Ppk低于观察1组、对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察3组、观察2组T2、T3、T4时点Cdyn、Ppk指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察1组、对照组T2、T3、T4时点Cdyn、Ppk指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 4组宫颈癌患者肺保护效应指标比较（±s）

表2 4组宫颈癌患者肺保护效应指标比较（±s）

注：患者均行腹腔镜根治术治疗，对照组术前30min给予生理盐水，观察1组术前30min给予0.5mg/kg氟比洛芬酯，观察2组术前30min给予1.0mg/kg氟比洛芬酯，观察3组术前30min给予1.5mg/kg氟比洛芬酯；T1为入室时，T2为插管即刻，T3为拔管即刻，T4为拔管后5min；Cdyn为肺动态顺应性，Ppk为气道峰压；1cmH2O=0.098kPa，1mmHg=0.133kPa；与观察3组比较，aP＜0.05；与观察2组比较，bP＜0.05

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3、血清CXCL13、IL-6水平

4组术前血清CXCL13、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察3组、观察2组术后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平均低于观察1组、对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；观察3组、观察2组术后2 h、12 h、48 h血清CXCL13、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察1组、对 照 组 术 后2 h、12 h、48 h血 清CXCL13、IL-6水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 4组宫颈癌患者血清CXCL13、IL-6水平比较（pg/L，±s）

表3 4组宫颈癌患者血清CXCL13、IL-6水平比较（pg/L，±s）

注：患者均行腹腔镜根治术治疗，对照组术前30 min给予生理盐水，观察1组术前30 min给予0.5 mg/kg氟比洛芬酯，观察2组术前30 min给予1.0 mg/kg氟比洛芬酯，观察3组术前30 min给予1.5 mg/kg氟比洛芬酯；CXCL13为血清趋化因子CXC配体13，IL-6为白介素-6；与观察3组比较，a P＜0.05；与观察2组比较，b P＜0.05

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4、术后镇痛效果

VAS：术后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h观察3组＜观察2组＜观察1组＜对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；BCS：术后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h观察3组＞观察2组＞观察1组＞对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 4组宫颈癌患者术后镇痛效果比较（分，±s）

表4 4组宫颈癌患者术后镇痛效果比较（分，±s）

注：患者均行腹腔镜根治术治疗，对照组术前30 min给予生理盐水，观察1组术前30 min给予0.5 mg/kg氟比洛芬酯，观察2组术前30 min给予1.0 mg/kg氟比洛芬酯，观察3组术前30 min给予1.5 mg/kg氟比洛芬酯；VAS为视觉模拟评分，BCS为舒适度评分

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5、术后追加镇痛药物发生率

观察3组术后追加镇痛药物发生率11.76%（4/34），低于观察2组32.35%（11/34）、观察1组47.06%（16/34）、对照组52.94%（18/34），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察2组、观察1组、对照组术后追加镇痛药物发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

6、不良反应发生率

4组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.833，P＞0.05），见表5。

表5 4组宫颈癌患者不良反应发生率比较[例（%）]

讨 论

据统计，每年约50多万女性诊出宫颈癌，导致全世界30多万人死亡，宫颈癌疾病已成为全球正在面临的重大健康挑战［11-12］。宫颈癌根治术可有效切除病变组织，延长患者生存周期，但手术对机体造成的固有组织损伤，可引起患者剧烈疼痛不适，若疼痛管理不佳，势必造成各类并发症发生，不利于患者术后康复［13］。因此，如何做好宫颈癌根治术疼痛管理尤为重要。

随着临床对疼痛机制了解程度加深，对于镇痛要求逐渐提高，目前手术镇痛方式种类较多，如传统的多种途径注射或口服镇痛药物等，上述方法药物用量较高，部分患者临床镇痛效果并不明显［14-15］。超前镇痛最初是在20世纪初由Crile提出，意味着抑制伤害性刺激传导至中枢神经，进而预防外周或中枢神经的敏感化，虽早期临床对预防性使用非甾体类抗炎镇痛药物的作用存在争议，但经过后期发展，大量研究验证发现其具有较好镇痛效果［16-17］。传统应用的阿片类药物无封顶效应，随着血液中阿片类药物浓度升高，可能增加不良反应发生率，影响正常血流动力学平衡，对于恶性肿瘤患者镇痛药物选择受到临床医师重视［18］。本研究选用非甾体类抗炎镇痛药氟比洛芬酯进行超前镇痛，发现观察3组、观察2组T3～T4时点HR、MAP波动幅度小于观察1组、对照组，这说明氟比洛芬酯应用剂量为1.0mg/kg、1.5mg/kg时对宫颈癌根治术患者术中血流动力学稳定效果较好，同王懿等［19］研究结果相似。Cdyn受气道阻力、肺组织弹性双重影响，Ppk为通气过程中气道内的最高压力值，是反映肺保护效应重要指标［20］。本研究数据显示，观察3组、观察2组T2、T3、T4时点Cdyn高于观察1组、对照组，Ppk低于观察1组、对照组，这表示氟比洛芬酯应用剂量为1.0 mg/kg、1.5 mg/kg时能够减少肺泡过度膨胀导致的损害，减轻肺组织损伤，具有良好肺保护效应，但具体机制还需进一步深入探究。

IL-6是与中枢神经系统炎症有关的细胞因子，血清IL-6高表达表示机体存在炎性反应［21］；CXCL13在局部大量表达，可造成炎症级联反应及局部组织器官损伤［22］。以往研究表明，氟比洛芬酯可抑制炎性反应，但氟比洛芬酯用药剂量存在差异［23-24］。本研究中氟比洛芬酯从0 mg/kg增加到1.5 mg/kg，结果显示，各组术后不同时点IL-6、CXCL13浓度均较术前明显升高，这表明手术或麻醉因素造成炎性因子释放增加。同术前30 min给予生理盐水或0.5 mg/kg氟比洛芬酯相比，给予1.0 mg/kg、1.5 mg/kg氟比洛芬酯可显著降低血清IL-6、CXCL13水平，这说明减轻炎性反应与氟比洛芬酯用药剂量相关。且术后VAS、BCS显示，随着氟比洛芬酯用药剂量增加，术后2 h、4 h、8 h、12 h、48 h宫颈癌根治术患者VAS呈现明显降低趋势，BCS呈升高趋势，显示1.5 mg/kg氟比洛芬酯可提供较好的术后镇痛效果，改善患者舒适度。氟比洛芬酯作为环氧酶的非选择性抑制剂，具有靶向性，所释放的氟比洛芬可抑制花生四烯酸合成，进而减少前列腺素含量，可抑制致痛因子前列腺素的合成和聚集，以膜融合的独特方式进入细胞，并经体内血液循环靶向到达疼痛部位聚集，最终发挥良好镇痛作用，减轻机体疼痛不适［25-26］。本研究亦存在不足之处，未对氟比洛芬酯1.5 mg/kg以上剂量进行对照研究，是因为本试验数据显示，1.5 mg/kg氟比洛芬酯已明显降低术后追加镇痛药物发生率，且无显著不良反应，考虑到继续增加剂量可能导致不良反应发生风险升高，故未对1.5 mg/kg以上剂量进行探究，仍需在今后研究中进一步完善，以便于更好指导氟比洛芬酯在其他手术中的合理应用。

综上，本研究通过探讨不同剂量氟比洛芬酯超前镇痛在宫颈癌根治术中的镇痛效果，证实了1.0 mg/kg、1.5 mg/kg氟比洛芬酯可降低术中血流动力学波动，有效缓解炎性状态，且具有良好肺保护效应，其镇痛效果与氟比洛芬酯剂量有关，1.5 mg/kg氟比洛芬酯镇痛效果较理想，可降低术后追加镇痛药物发生率，提高患者舒适度，且未增加不良反应发生率，值得临床推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突