维拉帕米联合泼尼松预防性治疗丛集性头痛的临床观察

门爽

沈阳市红十字会医院神经内一科，沈阳 110000

丛集性头痛是一种常见的原发性三叉自主神经性头痛，是最严重的原发性头痛之一，全球总患病率约为0.12%［1］。根据流行病学调查结果显示丛集性头痛的普遍发病年龄多在20～40岁之间，且男性的发病率明显高于女性，我国丛集性头痛患者男女比例约为6.1∶1［2］。丛集性头痛的发病机制目前尚未形成统一标准，其主要发病特点为单侧眼眶、眶上或者颞部的重度疼痛，同时可能伴有流涕、流泪等同侧自主神经症状和烦躁不安，部分患者因极度头痛丧失劳动能力，甚至有自杀倾向，给家庭和社会带来极大负担［3-4］。丛集性头痛发作具有一定周期性，典型的丛集期和缓解期，从头痛开始，至明显头痛，再到疼痛程度逐渐减轻，平均丛集期约为2个月。丛集性头痛发作时每天倾向于固定时间并且疼痛持续时间长短不尽相同，头痛性质剧烈，呈绞痛、灼烧痛等，疼痛时患者无法平卧，少数患者每日发作一次，其余患者发作次数更多。不同患者缓解期持续时间差异较大，可由1个月～20年不等，多数患者缓解期为7～12个月［5］。

丛集性头痛的发病机制目前尚不明确［6］。部分学者认为该病属于偏头痛亚型，由神经-血管功能障碍引发，也有学者认为丛集性头痛的发病机制与神经内分泌紊乱和下丘脑的生理节律改变密切相关，此外有研究显示，外伤、手术麻醉、感染或蝶腭神经病变也能引起丛集性头痛发生［7］。目前临床上针对丛集性头痛的治疗主要分为三大类，分别是急性发作期治疗、预防性治疗以及外科治疗。急性发作期治疗手段主要包括吸氧治疗、曲坦类药物、麦角胺类药物以及类固醇类药物治疗；预防性治疗措施主要包括一线预防类药物如钙离子通道阻断剂维拉帕米、锂盐和一些二、三线药物；外科治疗措施主要有三叉神经或蝶腭神经节手术、脑深部刺激疗法和枕神经刺激疗法等神经电刺激疗法［8］。

研究发现丛集性头痛患者前驱期持续时间与疼痛时间呈正相关，前驱期持续时间越长，患者的疼痛时间越长，同时大部分患者的头痛发作症状仅存在于前驱期，少数患者有发作后期症状［9］。因此，从前驱期入手尽早采取预防性治疗手段是实现高效治疗的关键步骤。维拉帕米为钙离子通道阻滞剂，是一种罂粟碱的衍生物，主要成分为盐酸维拉帕米，是目前预防性治疗丛集性头痛的一线药物［10］。瑞典生物库中约有34%的丛集性头痛患者使用维拉帕米进行预防性治疗，并认为其治疗机制可能是与影响炎症神经因子释放以及影响下丘脑功能有关［11］。本研究从预防性角度选用维拉帕米联合泼尼松对沈阳市红十字会医院神经内一科就诊的43例患者进行预防性治疗，以期为临床上丛集性头痛的治疗提供依据。

资料与方法

1、一般资料

纳入病例为2020年3月至2021年3月沈阳市红十字会医院门诊及病房诊治的符合标准的丛集性头痛患者共43例。采用随机数字表法将其分为观察组和对照组。其中观察组22例，男17例，女5例；年龄20～59岁（42.26±12.75）岁；病程1～14年（4.87±1.92）年；丛集期12～48 d（27.87±3.49）d；丛集期发作频次8～39次/周，每周（15.13±4.71）次。对照组21例，男14例，女7例；年龄18～61岁（39.26±11.38）岁；病程1～15年（4.13±1.48）年；丛集期11～49 d（27.16±3.92）d；丛集期发作频次8～41次/周，每周（15.46±4.26）次。两组患者性别、年龄、病程、病情等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

2、入选标准

2.1、诊断标准 参照国际疼痛协会制定的《国际头痛分类及诊断标准》［12］。①头痛发作5次以上，且头痛发作符合以下2～4项者；②严重单侧极重度头痛，存在于单侧眶部、眶上和（或）颞部疼痛，持续时间15～180 min；③头痛发作时至少伴有以下体征中一种：a.与头痛同侧的结膜充血和（或）流泪、眼睑水肿、鼻塞、充血或流涕，b.头痛发作同侧的眼睑下垂和（或）瞳孔缩小，c.不安或兴奋；④发作频度隔天1次至每天8次；⑤前额或面部出汗；⑥不能用其他疾病诊断来解释该头痛。

2.2、纳入与排除标准 ①所有患者均处于丛集期头痛；②符合患者知情同意原则；③排除严重高血压、肝肾功能不全等其他原因疾病导致的头痛等。

3、治疗方法

对照组口服维拉帕米（山西新宝源制药有限公司生产，批准文号H14021318），80 mg/次，3次/d。观察组在对照组基础上加服泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号H33021207）80 mg/d，服用3 d后开始减少泼尼松使用量，每3 d减少10 mg，可根据患者头痛情况对维拉帕米的使用量进行调整，最大剂量不可超过480 mg/d。观察组和对照组均以治疗14 d为1个疗程。

4、评价指标

4.1、视觉模拟评分法（VAS）采用VAS对患者疼痛程度进行评估：0分为疼痛完全缓消除，分数越高疼痛越剧烈，10分说明疼痛剧烈难以忍受，患者根据自身疼痛情况治疗2周后进行VAS评分。

4.2、丛集期持续时间及头痛频率 记录两组患者头痛丛集期持续时间及发作频率。

4.3、不良反应 记录两组患者治疗期间心悸、头晕、低血压等发生情况。

5、疗效评估

观察组和对照组均以14 d为1个疗程。患者根据自身的疼痛缓解程度进行评分和分级。VAS评分为0分：疼痛完全缓解；VAS评分降至1～3分：经治疗后疼痛明显缓解，基本解除；VAS评分降至4～5分：经治疗后轻度缓解仍伴有轻度疼痛；VAS评分降至6～7分：经治疗后疼痛未得到明显改善；VAS评分无变化：经治疗后无任何缓解。总有效率=（完全缓解+明显缓解）患者数/总患者数×100%。

6、统计学处理

本研究的所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件进行分析，计量资料呈正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以［例（%）］表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、两组临床疗效

经2周治疗后对照组VAS评分0分患者2例，VAS评分1～3分患者9例，总有效率为52.38%；观察组经2周治疗后VAS评分0分患者8例，VAS评分1～3分患者12例，总有效率为90.91%。经治疗后观察组与对照组VAS评分相比较差异有统计学意义（χ2=7.927，P=0.005），观察组疗效优于对照组疗效。见表1。

表1 两组丛集性头痛患者疼痛缓解程度比较

2、丛集期持续时间及头痛频率

与治疗前相比较，治疗后的两组头痛丛集期持续时间均有下降，两组相比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。与治疗前相比较，治疗后的两组患者头痛发作频率均降低，且两组相比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组丛集性头痛患者头痛丛集期持续时间及头痛发作频率比较（±s）

表2 两组丛集性头痛患者头痛丛集期持续时间及头痛发作频率比较（±s）

注：观察组选用维拉帕米联合泼尼松进行治疗，对照组采用维拉帕米进行治疗

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3、不良反应

对照组出现心动过缓2例、头晕1例、低血压2例，不良反应总发生率为23.81%。观察组出现心动过缓1例、头晕2例、低血压0例，不良反应总发生率为18.18%。未对两组患者给予特殊处理，比较两组不良反应总发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨 论

丛集性头痛是一种原发性血管性头痛病，一般多发生于青年群体，其中男性发病比例偏高，以一段时间内头痛反复密集发作为主要表现，发作前通常无征兆，疼痛部位主要位于一侧眼眶及周围组织，通常伴随该侧眼球的充血、鼻塞、流涕等症状，给患者的工作和生活带来极大困扰［13］。丛集性头痛的患病率并不高，仅不到1%，但其在发作时产生的剧烈疼痛令人难以承受，所以又将其称为自杀性头痛［14］。目前对于丛集性头痛的发病机制尚不明确，可能涉及到中枢神经系统和外周神经系统，主要有三大类假说：（1）神经源说；（2）组胺说；（3）血管源说［15］。临床观察发现，其发病过程不仅仅只包括急性疼痛阶段，还应包括发作前期以及发作后期，发作前驱期主要表现为注意力不集中、躁动、情绪变化，发作后期主要表现为乏力、体能降低等［16］。

丛集性头痛具有一定规律的疼痛周期，临床上在急性期多以止痛为主，但只能缓解症状，容易复发［17］。在活动期给予药物进行预防性治疗能够有效缩短患者疼持续时间，减轻患者临床症状。钙离子拮抗剂维拉帕米治疗丛集性头痛的临床疗效受到神经内科届专家的广泛认可，被誉为是目前丛集性头痛的最有效预防性药物，很多指南将其列为一线推荐药物［18］。其机制可能是通过影响下丘脑功能调节昼夜节律、影响头痛最相关靶点炎症神经肽的释放、阻断钙通道引发酶活性和相关基因表达以及影响一氧化氮（NO）等炎症因子水平减少脑膜输入神经元活动来预防丛集性头痛发生［19］。在顽固性疾病治疗过程中两种或多种药物联合使用也是必要的，泼尼松是常用的一种肾上腺皮质激素类药物，在临床上治疗偏头痛的效果显著［20］。其机制可能是因其具有抗炎作用，所以能够抑制炎症细胞释放炎症因子从而减轻炎性反应的发生，减轻血管性炎性反应，减轻丛集性头痛患者临床疼痛症状。因此，在本实验中我们采用口服泼尼松的同时给予维拉帕米，防止短期使用糖皮质激素后糖皮质激素递减或停用时的头痛反跳，当泼尼松减量疗效减退后，后者逐渐起效。

本研究评估了维拉帕米联合泼尼松预防性治疗丛集性头痛的效果，以期为临床上治疗丛集性头痛提供思路。研究结果表明，维拉帕米联合泼尼松预防性治疗丛集性头痛患者疗效显著，二者具有协同作用，虽然作用机制不同，但可从不同角度进行治疗，患者疼痛缓解程度以及疼痛持续时间均优于单独使用维拉帕米患者，头痛发作频率以及丛集期持续时间显著缩短降低。所以临床上针对丛集性头痛患者可以联合使用维拉帕米和泼尼松进行预防性治疗。

利益冲突作者声明不存在利益冲突