富血小板血浆与透明质酸治疗膝骨性关节炎的荟萃分析△

杜 森，苏思维，姜雯君，王晓颖，周 路，亓建洪，宋洪强

（山东第一医科大学运动医学研究所，山东泰安 271000）

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis,KOA）是一种慢性、退行性关节疾病，可导致下肢残疾。随着中国人口老龄化进程，发病人数多达1.2亿人，是排在首位的致残性疾病[1]。KOA的发病机制尚不清楚，仍无持续有效的保守治疗方法。临床针对晚期KOA多采用人工关节置换术（total knee arthroplasty,TKR），然而存在术后感染、假体关节松动、术后疼痛等问题；针对早期KOA多采用关节腔注射HA、糖皮质激素（glucocorticoid,GC）或口服非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs）等保守治疗，能够在一定程度上缓解疼痛、肿胀，但不能改变关节软骨退变，阻止KOA进程[2]。PRP是人体血液超速离心的产物，在发挥治疗作用的同时，能够有效避免自身免疫排斥反应[3]。PRP含有高浓度的血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF） 、转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β） 、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 等。这些生长因子能够提高软骨细胞活性，促进软骨细胞增殖[4]。除此之外PRP还能够调节体内炎症，抑制各种酶和细胞因子代谢的功能。在软骨的损伤和修复中发挥积极作用[5]。但是，既往研究对于PRP与HA治疗效果的优越性，目前尚无共识[6]。因此，本研究探讨PRP的治疗效果以及安全性是否优于HA，以期为临床工作者提供更多治疗依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）纳入类型：随机对照研究；（2）研究对象：KOA患者；（3）采取措施：关节腔内注射PRP或 HA；（4） 评分标准： WOMAC总分；WOMAC功能评分和WOMAC疼痛评分；VAS评分。

排除标准：（1）动物实验；（2）非随机对照研究，荟萃分析；（3）除膝关节外其他关节的关节损伤及骨关节炎。

1.2 检索策略

检索Cochrane、PubMed和Embase数据库，检索截至2020年5月31日发表的文献。文献检索使用医学主题词（Mesh）和相应的关键词进行。使用的搜索词是（Mesh:Platelet-Rich Plasma和关键词：platelet-rich plasma,PRP）；（Mesh:Osteoarthritis和关键词：Osteoarthritides,osteoarthritis,Osteoarthrosis）。

1.3 文献筛选、数据提取与评估

两位研究员回顾了所有的标题和摘要，去除重复文献，并根据纳入和排除标准评估相关性。如果出现争议，则进行全文检查。任何争议通过与第三位研究员组成小组讨论解决。同时对既往系统评价文献进行回顾，以寻找潜在的合格研究，从研究中独立提取的关键数据包括：第一作者姓名、发表日期、样本量、参与者的年龄和性别、注射剂量、注射次数、注射间隔时间、OA评分和随访时间。评价指标包括：WOMAC总分、WOMAC疼痛评分、WOMAC功能评分、VAS评分以及不良反应发生率。在数据缺失的情况下，尝试联系该研究通信作者获取详细信息。两位研究员独立评估每项研究的方法学质量，使用Cochrane偏倚风险工具（The Cochrane Collaboration,Oxford,England）来确定偏倚风险。对随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源进行评估。每种评价条目的偏倚风险分为低（+）、高（-）或不清楚（?）。只有当所有选项都被评为低偏倚风险时，研究才被认为是低偏倚风险；如果有1或2个选项被评为高或中偏倚风险，则认为该试验为中偏倚风险；如果超过2个选项被评为高或中偏倚风险，则认为是高偏倚风险。分歧通过与第三位研究员进行讨论来解决。

1.4 统计学方法

采用Stata 14.0和Review manager 5.3软件进行荟萃分析，以随访12个月各量表评分为主要指标，随访1、3、6个月各量表评分为次要指标，二分类变量采用比值比（Odds Ratio,OR）和95%可信区间（confidence interval,CI）进行汇总分析，连续性变量采用均数标准差 （Mean Difference,MD）或标准化均数（Standard Mean Difference,SMD）和95%CI进行汇总分析，P＜0.05为差异有统计学意义。当存在显著异质性时，使用随机效应模型对合并数据进行分析。

2 结 果

2.1 检索结果

检索相关文献共308项。排除123份重复研究（图1）。阅读摘要后排除138项，对47项研究进行全文阅读，最终纳入 13 项研究[7～19]。

图1 文献筛选流程图 注：检索相关文献共308项。排除123份重复研究。阅读摘要及全文后排除185项，最终纳入13项研究

2.2 纳入研究基本特征

纳入研究基本特征见表1。13项研究中患者年龄、性别、病程、BMI指数等一般资料均无差异，各评价指标具有可比性（P＞0.05）。10项研究为低偏倚风险，3项研究为高偏倚风险。

表1 纳入研究基本特征

2.3 两种治疗各指标比较

2.3.1 WOMAC总分分析

有5项研究 （242例） 报道WOMAC总分。3项报道1个月随访结果（242例，MD=-2.44，95%CI=-4.04～-0.84，P=0.003）；5项报道 3个月（332例，MD=-2.44，95%CI=-4.04～-0.84，P=0.001）和 6个月随访结果（332名例，MD=-6.68，95%CI=-10.69～-2.67，P＜0.001）；3 项报道 12 个月随访结果（122 例，MD=-16.57，95%CI=-23.34～-9.79，P＜0.001）。治疗后1、3、6、12个月PRP组患者评分均低于HA组，差异有统计学意义。

2.3.2 WOMAC功能评分分析

有5项研究（339例） 报道WOMAC功能评分。2项报道1个月随访结果（122例，SMD=-1.15，95%CI=-1.87～-0.43，P＜0.001） ；4 项报道 3个月随访结果（200例，SMD=-1.02，95%CI=-1.98～-0.05，P＜0.001）；3项报道6个月随访结果（152例，SMD=-1.65，95%CI=-3.14～-0.15，P=0.020）；3项报道12个月随访结果（261例，SMD=-1.47，95%CI=-2.34～-0.59，P＜0.001）。治疗后 1、3、6、12 个月PRP组患者WOMAC功能评分均低于HA组，差异有统计学意义。

2.3.3 WOMAC疼痛评分分析

有6项研究（565例） 报道WOMAC疼痛评分。3项报道1个月随访结果（182名患者，SMD=-0.32，95%CI=-0.97～-0.32，P=0.262）；3 项报道3个月随访结果 （170例，SMD=-0.11，95%CI=-0.42～-0.21，P=0.339）；3项报道6个月随访结果（152 例，SMD=-1.23， 95%CI=-2.12～-0.34，P=0.001）；5项报道12个月随访结果 （261例，SMD=-1.02，95%CI=-1.69～-0.34，P=0.002）。治疗后1、3个月两组患者评分差异无统计学意义，6、12个月PRP组WOMAC疼痛评分低于HA组，差异有统计学意义。

2.3.4 VAS评分分析

6项研究（537例）报道VAS评分。3项报道1个月随访结果（143例，SMD=-0.17，95%CI=-0.55～-0.21，P=0.375）；4项报道3个月随访结果（170例，SMD=-0.83，95%CI=-1.58～-0.09，P=0.029）；5项报道6个月随访结果（516例，SMD=-0.73，95%CI=-1.69～-0.24，P=0.142） ；3项报道12个月随访结果 （261 例，SMD=-2.75，95%CI=-4.93～-0.57，P=0.013）。治疗后1、3、6个月两组患者评分差异无统计学意义，12个月PRP组患者VAS评分低于HA组，差异有统计学意义。

2.3.5 不良反应分析

13项研究报道了不良反应，其中5项研究报道了PRP组不良反应合计58例，6项研究报道了HA组不良反应合计56例。主要不良反应包括关节疼痛、肿胀、活动受限，经局部冰敷或口服镇痛药物后缓解，均为KOA病理特征，各项研究均无证据表明不良反应与治疗研究有关。同时两组患者均无重大不良反应。统计分析发现两组不良反应发生率差异无统计学意义（RR=1.07，95%CI=0.80～1.42，P=0.100），可以认为关节腔内注射PRP与HA治疗KOA具有相同的安全性。

2.3.6 发表偏倚和敏感性分析

敏感性分析未发现任何一项或两项研究可能导致本研究统计结果产生较大差异性。未发现有某项研究可导致整体实验结果产生较大偏倚。

3 讨 论

本研究WOMAC总分显示：PRP治疗KOA的临床疗效均优于HA；WOMAC疼痛和功能评分显示，PRP和HA治疗效果相似；关节腔内注射PRP可以更好地缓解膝关节疼痛并改善膝关节功能障碍。VAS评分结果发现，PRP组1、3、6个月治疗效果与HA组差异无统计学意义，在随访12个月，较HA组有显著缓解疼痛的作用。这可能是评分过程受患者主观意志影响大和各评分标准侧重点不同所导致。此外，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义，PRP与HA两者治疗的安全性并无差别。

HA是一种酸性粘多糖，为软骨细胞提供外基质环境，有助于调节软骨细胞渗透压，维持电解质平衡[20]。PRP作为人体外周血浓缩产物，通过离心自体血液后获得，包含丰富的血小板和各种蛋白质。血小板激活后可分泌诸多生长因子，作用于损伤关节可诱导软骨细胞增殖分化，募集干细胞于损伤部位，加快软骨基质的合成，修复受损软组织[21，22]。此外，已有研究证实PRP中干细胞生长因子和胰岛素样生长因子-1可以抑制NF-κB信号通路，减少TNF-α的合成，阻断IL-1β引发的炎症过程[23]。

综上所述，PRP可以通过释放生长因子，改善骨关节微环境，促进骨组织的修复。这可能是PRP长期治疗效果优于HA的原因。同时，既往系统回顾和荟萃分析表明PRP是一种有效和安全的替代疗法[24]。表明在KOA的治疗中，关节内注射PRP在缓解疼痛和功能改善方面可能比其他注射药物更有效。本次荟萃分析中有3项使用了低浓度白细胞PRP，这三项研究中PRP治疗效果相比其他研究更优秀，与既往荟萃分析结果一致[25]。这可能为下一步PRP标准化制备提供理论依据。

本研究存在一些局限性：（1）由于纳入研究中关节腔内注射PRP的治疗剂量、间隔以及疗程各不相同，可能造成研究间存在差异性，这与既往进行的荟萃分析和系统综述相一致；（2）在纳入的研究中，随访时间不统一，部分文献数据资料不全，可能造成本研究存在一定偏倚；（3）目前为止尚没有标准的PRP制备方法，每项研究中使用的PRP类型、注射次数和测量方法都存在差异，降低了本研究的可信度。因此，需要更多大样本量、更加严谨的临床RCT来进一步验证这一结论，从而得到更客观、更可靠的临床证据。