山东省血液净化体外循环血路风险分析

玄 怡，黄 琳，赵玉娟，杨建卫，于文雯，刘长青，田月洁*

（1.山东省药品不良反应监测中心，济南 250011；2.济南市药品不良反应和医疗器械不良事件监测中心，济南 250101；3.临沂市药物警戒中心，山东临沂 276003）

0 引言

一次性使用血液净化体外循环血路（以下简称“血路”）在临床上与透析器和透析装置配套使用，在血液透析治疗中承担血液通路的作用。若血路出现问题，不仅会增加护理难度，而且会导致患者血液损失甚至增加感染的风险，所以其安全可靠的质量是保证患者血液透析治疗顺利、安全完成的基础。正因为在上市前审评、审批及上市后监管中具有较高风险，血路被遴选为国家药品安全“十三五”规划医疗器械重点监测品种[1]。本文通过对血路生产、使用环节的调研和不良事件信息的监测，明确血路不良事件表现及其发生率，系统分析可能存在的风险因素，及时提出防控建议，为血路上市后安全监管、合理使用及风险管理提供技术支持。

1 监测范围和方法

在重点监测启动前，山东省药品不良反应监测中心印发了《关于开展“十三五”期间医疗器械不良事件重点监测品种使用调查的通知》（鲁药监测〔2017〕16 号），以问卷形式对全省228 家二级及以上医疗机构开展重点监测品种的使用调查[2]。根据摸底调查结果和各市药品不良反应监测中心推荐名单，结合医疗机构的工作配合程度和血路使用情况，遴选出分布于省内5 个地市的10 家二级及以上医疗机构哨点承担血路重点监测工作。在企业监测哨点建设方面，通过查询国家药品监督管理总局数据库中有关血路的信息，根据企业规模较大及产品市场占有率较高等特点，将具有代表性的1 家进口产品代理企业和6 家国内生产企业纳入企业监测哨点。山东省食品药品监督管理局（现山东省药品监督管理局）于2017 年6 月印发了《山东省食品药品监督管理局关于开展“十三五”期间医疗器械不良事件重点监测工作的通知》（鲁食药监械〔2017〕128 号），公布重点监测工作方案，成立项目组，牵头对哨点单位进行集中培训和现场调研，并对重点监测工作开展不力的监测哨点进行督导。

2 存在问题

2.1 监测数据情况

对2016—2020 年企业监测哨点的4 382 条不良事件数据进行统计，归纳血路不良事件的主要表现依次为连接不紧密（脱落、渗漏）（占31.8%）、部件不良（缺损、少件、错装）（占24.7%）、管路断裂（占16.1%）、包装破损（占8.2%）、连接头分离困难（占4.5%）、堵塞（占3.9%）、凝血（占2.9%）和临床综合征（过敏、胸闷等）（占0.4%）等，其饼状图如图1 所示。

图1 血路临床应用常见不良事件主要表现及其发生率饼状图

检索同期美国食品药品监督管理局制造商与用户器械使用体验（Manufacturer and User Facility Device Experience，MAUDE）数据库，发现31 份血路不良事件报告，其中29 份为不同部位管路接口连接不紧密，表现为管路断开、松动、脱落，并导致漏血伤害的有25 份，占不良事件报告的80.6%，与我国不良事件主要表现中排第一位的连接不紧密（脱落、渗漏）（31.8%）一致，且所占比例更高。

2.2 哨点调研情况

共收集2018—2019 年医疗机构哨点血路临床使用调查表529 份，其中反映血路连接不紧密（脱落、渗漏）的153 份、部件不良（缺损、少件、错装）的69 份、凝血的33 份、连接头分离困难的19 份、包装破损的13 份、临床综合征（过敏、胸闷等）的6 份、管路断裂和堵塞的各3 份。调查表反映的产品问题与监测数据分析的不良事件主要表现是基本相同的，所占比例略有差异。

围绕医疗机构哨点血路使用、入库检验管理、质控以及监测体系建设情况，实地调研走访8 家医疗机构哨点，对临床反馈的个别品牌血路压力传感器保护罩容易掉落、血路连接口设计与原临床操作习惯不同等问题，山东省药品不良反应监测中心及时督促相应企业监测哨点分析评价并采取纠正措施。对反馈的血路长度[3]不适合、影响使用及血路两端无明显区分、易误用等问题，经综合企业评价、文献研究及专家意见等，山东省药品不良反应监测中心在编辑《山东省医疗器械安全信息服务专刊》时将血路重点监测分析评价结果反馈给临床，以期降低不良事件发生的概率和伤害程度。

重点监测期间，项目组专家与企业监测哨点生产方面的专家在血路设计、质量控制、投诉处理等方面进行了交流探讨，深入了解血路在临床中的潜在伤害，伤害等级、概率，原因分析及相关措施，并实地观摩了3 家哨点企业生产、质量控制等过程。企业监测哨点普遍认为可通过有效的护理干预降低“渗漏”“凝血”“管路断裂在透析导管中”等使用风险，但却将产品导致患者伤害的责任简单归咎于医疗安全管理问题，反映出“企业是第一责任人”的责任意识树得不牢。国内市场上血路产品虽然具有较稳定的材料和结构、成熟的生产工艺，但无法从根本上解决聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）制品中增塑剂迁移对人体健康和环境造成危害的问题[4]。目前，只有一家企业监测哨点通过使用非邻苯类型的PVC 增塑剂降低产品材料的固有风险[5-6]，其生产质量控制中每百万个产品的不良率在企业监测哨点中最低。通过调研还发现，在企业监测哨点血路生产环节中人的因素越多，血路出现问题的概率越大；自动化设备占比越高，其血路不良事件发生概率则越低。

3 改进建议

根据上述数据分析、调研情况、企业监测哨点开展的产品风险评价情况及专家研讨情况等资料深入剖析血路的潜在风险因素，提出风险控制建议。

3.1 连接不紧密（脱落、渗漏）风险

使用建议：因血路不良事件的发生受多种因素影响[7-11]，建议临床熟悉所用产品，严格按照产品使用说明书进行操作，使用前仔细检查产品紧密性，治疗过程中注意观察产品使用情况，及时发现潜在风险，并采取有效的护理措施。

生产建议：减少组装工序和配件，简化临床使用操作步骤，降低患者感染概率；不断提高自动化水平，减少质量缺陷。

改进措施：某企业监测哨点针对压力传感器保护罩容易掉落的问题重新评估了设备扭矩，将拧紧力调整至不破坏产品的最大值；引进应用数显扭力扳手对保护罩拧紧力进行复核。

3.2 部件不良（缺损、少件、错装）风险

生产建议：建议加强对配件的进货检验以及存放、生产、运输过程的防护。

改进措施：部分企业监测哨点应更新设备磨具；调整材料配方以提高材料韧性；校正索引设备钢针位置，防止部件组装时被刺破；调整红外探头定位，避免机械手故障、重叠放置挤压部件；调整管路卷曲参数、内包方式，避免外力碰撞或挤压。

3.3 管路断裂风险

生产建议：生产企业应加强与运输行业合作，根据产品特性采用适合的运输方式进行防护，如运输车应严格控制温湿度，避免因温度骤冷使材料变脆；配备防压隔板，防止产品受外力挤压而损坏等。

改进措施：某企业监测哨点针对管路低温下断裂异常增多的问题，进一步降低PVC 原料的玻璃化温度；引进粘胶自动化生产线，防止环己酮溶剂残留，腐蚀粘接点塑化结构；在全国增设6 个异地库，以减少物流运输周转周期。

3.4 包装破损风险

生产建议：封口机应充分预热，保证包装的稳固性；合理设置包装方式，防止个别形状锐利的配件在固定、运输、储存时磨损包装。

3.5 连接头分离困难风险

使用建议：连接前对鲁尔端口彻底消毒，避免污物与管锥产生“黏附力”；禁止将任何碘酒及碘物质用于硅橡胶导管，以免影响导管性能；治疗过程中管锥与鲁尔端口相连形成一个相对密闭的结构，管路内外存在压差，血路管遇热膨胀致使其乳头与导管鲁尔接头衔接紧密，当治疗结束两者不宜分离时，可采用冷敷法进行分离[12]。

生产建议：不同品牌管路接口存在尺寸偏差，应完善说明书，明确与血路联合使用产品的适配品牌，并在说明书中增加管路分离困难可能带来的风险警示和处置方法。

改进措施：某企业监测哨点对接头结构[13]进行优化（如图2 所示），在之前使用的长圆锥接头的基础上增加了止动环，该设计能够更好地防止二者接口处漏液漏气，且能最大程度防止中柱过度插入翼式锁紧接头中而导致二者难以分离的现象；增加临床操作指导培训计划，针对管路连接口设计与原临床操作习惯不同问题进行培训，与导管连接时，血路管乳头与鲁尔端口顺势对接即可，然后再将鲁尔旋锁（带螺纹）旋紧，切忌用力旋拧导管口与管路乳头处。

图2 优化前后的滑动连接头结构图

3.6 堵塞风险

生产建议：管路接口粘胶过多，在管内残留，建议企业严控检验程序。

3.7 凝血风险

生产建议：控制注塑、热合、拉管工艺中的温度和水质，提高管腔内壁光滑度。保持产品内径通道足够通畅，且使连接处不产生大的台阶，尽可能保证内壁顺滑防止血流不畅[14-15]。因空气壶中滴管与滴口室组装后形成夹角，易产生血液泡沫或湍流，内置滤网也易使微小血栓在此处聚集，凝血较常出现于此位置。一方面应加大静脉壶滤网的有效过滤面积，另一方面要根据血流动力学充分验证血液滴入空气壶的角度，避免血液在空气壶内静置时间过长导致凝血[16-17]，同时要完善说明书，提供必要的静脉壶血液液面高度建议，对医护人员进行操作指引。

使用建议：治疗方案应充分考虑到患者实际情况、不同品牌血路产品的特性及联用器械的影响，准确使用抗凝剂；治疗中应细心观察，及时发现潜在风险，并采取有效的护理干预，防止凝血等问题发生。

3.8 临床综合征（过敏、胸闷等）风险

使用建议：治疗前充分预冲，增加血路的生物相容性[18-19]。

生产建议：在组装过程中持续改进粘胶工艺，用管路外壁滚涂替代将管路直接浸入粘胶中，控制内壁和管体切面的环己酮残留量；及时关注新型增塑剂和新型灭菌技术，减少有毒物质析出；持续提升智能制造水平，减少人为因素造成的产品质量缺陷问题。

4 讨论

为开拓市场，血路生产企业在产品主体结构不变且符合生产技术要求的情况下，会根据临床需求对管路的长短和粗细进行调节，从而造成一个注册证有几十种型号和规格。这样虽然满足了个性化需求，但是增加了生产质量控制方面的难度，对规范临床使用也会产生不良影响。YY 0267—2016《血液透析及相关治疗血液净化装置的体外循环血路》[20]从机械性能、管路顺应性、化学性能等方面对体外循环血路提出了要求，制定了检测方法，但对管路的长度、各部件的间距、空气壶内滤网的孔径范围等内容未进行规范。此外，医用高分子材料中有毒、有害物质的检测手段还需进一步完善优化。

建议监管部门加强对血路检验、注册和售后服务方面的监管，进一步在血路部件生产、基础材料设计、生产管理、测试验证方法要求等方面作出规范。

随着我国对血路产品重点监管力度的不断增强，以及企业生产规范管理能力的不断提升，血路风险更多表现为质量问题，而造成大多数质量缺陷的产品主要是企业缺乏对生产数据实时监控的能力，因此要把全流程自动化设备生产和质量管理大数据监测分析作为企业改进的方向。

临床治疗时护理干预可以有效降低不良事件发生的概率和伤害程度[21-22]，因此生产企业不但要通过结构创新、增加组件等方式适应临床治疗方式及感染控制要求[23-25]，而且要根据产品特点对临床操作进行精准培训，使临床专业技术能力的提升成为降低不良事件概率的关键因素。

5 结语

血路不良事件重点监测工作对医疗器械上市后监管、企业主体责任落实等起到了积极作用。考虑到其临床使用情况受政策和市场等因素影响较大，且血路企业监测哨点多为综合性生产企业，分布于全国各地，若对血液透析类器械进行多品种联合研究，不仅可以节约资源，还能准确找到产品风险。下一步，将继续坚持问题导向，探讨多元性哨点建设和监测数据科学利用，加强风险预警和研判，以更好地保护公众用械安全，促进医疗器械产业高质量发展。