过氧化物酶体增殖物激活受体与巨噬细胞极化调节胰腺炎后胰岛素抵抗研究进展

刘 喆，王 红，韩俊泉* ，任月乔，吴 珺

(1.天津中医药大学，天津 301617 2. 天津中医药大学第二附属医院，天津 300250)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种常见的消化系统炎症性疾病，是在胰腺组织内部发生的一种急性炎症反应，暴饮暴食、饮酒、胆石症、血脂代谢异常、药物、感染、高钙血症等因素可导致胰酶异常激活，出现胰腺自我消化的病理状态，具有较高的发病率且存在一定的地区差异，为(4.9～73.4)/10万[1]。胰岛素抵抗在临床上的定义是胰岛素不能维持正常的葡萄糖稳态[2]。AP导致的胰岛素抵抗的发生也越来越引起人们的关注，但近年来研究AP与胰岛素抵抗之间的确切联系较少。本文就PPAR、巨噬细胞极化、PPAR与巨噬细胞之间相互作用对胰岛素抵抗的调节进行综述，以探究PPAR、巨噬细胞极化调节胰岛素抵抗的机制，为临床治疗提供参考。

1 PPAR对胰岛素抵抗的调节机理

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是调节全身能量代谢的脂质传感器，对调节胰岛素抵抗中的有着非常重要的作用。

1.1 PPAR对糖、脂代谢的影响

PPAR是一组转录因子，属于配体激活的核激素受体超家族，有PPAR-α、PPAR-δ/β和PPAR-γ[3]。首先PPAR对糖、脂代谢的调节：PPAR参与调节脂质和脂蛋白的代谢，即PPAR可调节甘油三酯(TG)、血糖并对腹部肥胖有影响[4]。其中PPAR-α增加细胞脂肪酸的摄取，酯化和运输，并调节脂蛋白代谢基因。PPAR-α激动剂可使TG大幅降低。它们主要影响TG分解代谢，特别是贝特类药物，可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。PPAR-δ通过增加线粒体功能和脂肪酸去饱和途径刺激脂质和葡萄糖的利用。相比之下，PPAR-γ主要在棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞中表达，主要在细胞分化和能量代谢中起作用[4]。PPAR-γ的激动剂—噻唑烷二酮类药物(TZDs)对肥胖小鼠具有降血糖作用，并在几种肥胖和糖尿病的模型中具有改善胰岛素作用。PPAR-γ促进脂肪酸摄取，甘油三酯形成和脂质液滴中的储存，从而增加胰岛素敏感性并促进葡萄糖的代谢。Mansour M.[5]等人也证实PPAR在脂质和葡萄糖代谢中具有显著作用。

综上，PPAR通过糖、脂代谢的调节对胰岛素抵抗有着重要的影响。

1.2 糖、脂代谢对胰岛素抵抗的影响

糖、脂代谢异常是胰岛素抵抗的重要表现，而糖、脂代谢也会影响到胰岛素抵抗。

Yang Q[6]研究示饱和脂肪酸(SFAs)对动物和细胞培养的胰岛素敏感性有害，SFAs通过激活促炎信号通路和/或为合成潜在有害脂质。然而，评估SFA对胰岛素抵抗和糖尿病作用的人体研究提供了相互矛盾的数据。体内输注高脂营养物质或高SFA饮食(80%的热量来自脂肪，约63%来自SFA)24小时可诱导胰岛素抵抗。相比之下，长期食用膳食SFA与糖尿病事件无关。然而，在饮食中用不饱和脂肪代替SFA可能对胰岛素敏感性产生一些有益影响，并可能降低发生T2DM的风险，SFAs在代谢器官和免疫细胞中诱导内质网(ER)应激，其可以激活NF-κB信号传导和炎症级联反应以加剧胰岛素抵抗。

综上，PPAR可以调节糖、脂代谢，而糖、脂代谢又会影响胰岛素抵抗，所以PPAR对胰岛素抵抗的发展是有着重要的调节作用的。

2 巨噬细胞极化对胰岛素抵抗的调节作用

单核-巨噬细胞谱系的细胞，具有功能上多样性和形态上可塑性的特点。经典的激活为M1巨噬细胞和另一种M2巨噬细胞，这代表了巨噬细胞激活的动态变化状态的两个极端。受微环境信号影响，巨噬细胞可以迅速从一个极化状态切换到另一个。M2巨噬细胞负责调节炎症反应、适应性免疫、寄生虫感染、组织重塑和修复、清除碎片、促进血管生成和肿瘤进展[8]。M1巨噬细胞具有高抗原呈递性、促炎细胞因子[如白介素(IL)-12、IL-23和肿瘤坏死因子α(TNF-α)]高表达，以及活性氮中间体和活性氧中间体的高产量(分泌的多)的特点。据说M1巨噬细胞可能与炎症、杀微生物和杀瘤活性有关。而近研究发现巨噬细胞极化与胰岛素抵抗也有很大的关联。

Xu[7]发现使用恩格列净减少了M1极化巨噬细胞的积累，同时诱导了在白色脂肪组织(WAT)和肝脏中的巨噬细胞向抗炎作用的M2表型方向的极化，从而减轻了与肥胖相关的慢性炎症。他们得到的结论是用恩格列净治疗肥胖小鼠通过增加能量消耗和脂肪组织褐变来减轻体重增加，通过WAT和肝脏的巨噬细胞激活M2极化减轻肥胖相关的炎症和胰岛素抵抗。

Fang Hu[8]等人研究miR-495对2型糖尿病(T2DM)巨噬细胞M1 / M2极化和胰岛素抵抗的影响。结果表明，miR-495通过抑制其靶基因FTO的表达，可促进巨噬细胞转化为M1型促炎巨噬细胞，加重T2D小鼠的胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。

Zhang M[9]等人分析了miR-130b和M1/M2极化，还鉴定了miR-130b与靶基因之间的关系。发现miR-130b水平在高脂肪饮食小鼠的巨噬细胞中上调，调节M1 / M2极化，脂肪组织炎症和葡萄糖耐量。将PPAR-γ鉴定为miR-130b靶基因并调节巨噬细胞极化。他们的研究结果表明，miR-130b是巨噬细胞极化的新型调节剂，并通过抑制PPAR-γ导致脂肪组织炎症和胰岛素耐受性。

综上，为了减轻胰岛素抵抗，需要诱导巨噬细胞向M2方向激活。

3 巨噬细胞极化对胰岛素抵抗的调节作用

PPAR作为一组转录因子可以诱导巨噬细胞向M1或M2方向极化，因此PPAR或可以通过巨噬细胞极化来调节胰岛素抵抗。

巨噬细胞活化引起的慢性低度炎症是肥胖诱导胰岛素抵抗的关键因素。Yu Y[10]等人发现血清miR-27a水平与儿童肥胖和胰岛素抵抗呈正相关，血清miR-27a水平升高与瘦素受体缺乏小鼠的胰岛素抵抗相关，与高脂肪饮食喂养的小鼠的肥胖和胰岛素抵抗相关。从高脂肪饮食喂养小鼠的脂肪细胞中释放的MiR-27a与甘油三酯积累有关。来自这些脂肪细胞的MiR-27a通过miR-27a介导的PPAR-γ及其参与肥胖发展的下游基因的抑制，诱导骨骼肌细胞中的胰岛素抵抗。他们证实了miR-27a对胰岛素抵抗是有促进作用的。这进一步证实了miR-27a通过抑制PPAR-γ诱导胰岛素抵抗。

4 综上所述

急性胰腺炎是一种常见的消化系统炎症性疾病，容易由暴饮暴食、饮酒、高脂血症、胆石症等因素诱发，发病率较高。胰腺炎与胰岛素抵抗密切相关，急性胰腺炎反复发作后期出现血糖、血脂、细胞因子代谢障碍容易降低胰岛素的敏感性导致代谢性综合征，而代谢性综合征的核心就是胰岛素抵抗。一方面胰岛素抵抗会启动自身一系列炎性反应，加重胰腺炎；另一方面胰岛素抵抗会引起凝血和纤溶系统的失衡，导致体内高凝状态，从而引起胰腺组织缺血缺氧，加重胰腺炎病情[11]。综上，胰岛素抵抗与急性胰腺炎有密切相关性，高血脂、高血糖、炎症等因素能通过影响微循环、释放细胞因子等途径影响AP的发病、病情进展及预后。胰岛素抵抗会加重胰腺炎的病情，互为因果，相互影响形成恶性循环。控制胰岛素抵抗可以有利于降低AP的发病率，减短AP的病程，有助于AP患者的恢复、预后、降低重症化和病死率。

PPAR对胰岛素抵抗的调节作用有两种：①直接调节：PPAR-α降脂、PPAR-γ降糖、提高胰岛素敏感性；②间接调节：通过调控巨噬细胞极化调节胰岛素抵抗。巨噬细胞响应微环境信号而进行向经典的M1或另一种M2激活。就目前研究来看，诱导巨噬细胞向M2极化是可以抑制胰岛素抵抗的。是否可以从PPAR-巨噬细胞极化-胰岛素抵抗的通路，找到PPAR的上游调节分子，来研究以PPAR尤其是PPAR-γ作为关键点开发调节胰岛素抵抗的治疗药物，如格列酮类药物，发挥PPAR调节胰岛素抵抗的双重作用，以期提高用药效率，改善胰腺炎后代谢障碍，甚至糖尿病、高脂血症。

急性胰腺炎与胰岛素抵抗之间的关系目前尚不明确，而当急性胰腺炎预后不良，发展为慢性胰腺炎反复发作，导致胰腺萎缩，胰岛B细胞坏死，就会导致胰岛素分泌不足，血糖就会上升，继而诱发糖尿病，这种继发性糖尿病，也越来越引起了人们的重视。然而胰岛素抵抗又与糖尿病之间有着密切联系，或许可从慢性胰腺炎导致的继发性糖尿病为切入点进一步明确胰腺炎与胰岛素抵抗之间的关系，应重视AP患者血糖、胰岛素抵抗的情况，为预防AP重症化提供治疗参考与研究思路。