卡瑞利珠单抗致药源性甲亢1例

苏 雅,薛鸿林

(1. 漳州正兴医院药剂科,福建 漳州 363000; 2. 联勤保障部队第九〇九医院药剂科,福建 漳州 363000)

1 病历资料

患者男,54岁,体重72kg,体表面积1.84m2。平素体健,否认高血压、甲亢等病史。家族史无特殊,吸烟30余年,20支/天,饮酒适量,无药物等其他不良嗜好。否认药物、食物过敏史。因确诊食管鳞癌3月,于2021年1月19日入住联勤保障部队第九〇九医院肿瘤内科。源于2020年9月患者无明显诱因出现进食阻塞感,伴咳嗽、晨起痰中带血,进食无疼痛,无多食、消瘦、心悸、多汗、易激动、手抖、颈部增粗、突眼等症状和体征。2020年10月21日于福建省肿瘤医院行胸部CT和食管病理活检,确诊胸上段食管鳞癌,并转移纵隔及右锁骨区淋巴结。患者未行治疗要求出院调养。2020年12月初患者自觉吞咽梗阻伴疼痛较前明显加重,余无不适,就诊联勤保障部队第九〇九医院,入院后查血、心电图等均无明显异常。2020年12月8号行颈部、胸部增强CT检查,使用造影剂碘克沙醇100 mL。2020年12月10日行TP方案化疗(白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2480 mg静脉滴注1次+顺铂25 mg/m245 mg静脉滴注3次)联合免疫治疗[卡瑞利珠单抗200 mg(厂家:苏州盛迪亚生物,规格:200 mg)静脉滴注1次],每3周为1个周期。余预防呕吐用药治疗予地塞米松注射液10 mg静脉注射,1次/d,盐酸托烷司琼注射液5 mg静脉滴注,1次/d,甲氧氯普胺注射液10 mg静脉滴注,1次/d预防呕吐用药。第一周期化疗顺利完成,患者无心悸、突眼等甲亢症状和体征不适。复查生化指标提示肝功能损伤,予甘草酸二铵胶囊150 mg,口服,3次/d治疗后,肝功能恢复正常。2020年12月27日患者再次入院,诉吞咽梗阻较前改善,无多食、消瘦、心悸、多汗、易激动、手抖、颈部增粗、突眼等症状和体征,体重较前无明显变化。当天查甲状腺功能五项示游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)7.01 pmol/L(九〇九医院正常参考值3.28～6.47 pmol/L),游离甲状腺素(fT4)13.82 pmol/L(九〇九医院正常参考值7.64～16.03 pmol/L),总三碘甲状原氨酸(TT3)2.66 pmol/L(九〇九医院正常参考值1.01～2.48 nmol/L),总甲状腺素(TT4)192.58 pmol/L(九〇九医院正常参考值69.97～152.52 nmol/L),促甲状腺激素(TSH)0.12 mIU/L(九〇九医院正常参考值0.49～4.91 mIU/L)。查血、心电图等均无明显异常。未给予抗甲亢药物治疗。2020年12月30日行第2周期原方案治疗。余治疗予预防化疗相关性恶心呕吐,用药同上。化疗期间无不适症状。化疗后复查常规生化指标提示肝功能损伤,予甘草酸二铵胶囊150 mg,口服,3次/d治疗,肝功能恢复。2021年1月19日,患者按期入院行第3周期治疗,诉稍感上腹部不适,心悸,无多食、消瘦、多汗、易激动、手抖、颈部增粗、突眼等症状和体征,精神尚可,体力正常,食欲正常,体重无明显变化,大小便正常。入院检查:体温36.5℃,脉搏80次/min,呼吸20次/min,血压120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。实验室检查:血、凝血功能、心肌蛋白等均无明显异常。甲状腺功能五项示fT3 26.73 pmol/L、fT4 61.93 pmol/L、TT3 5.41 nmol/L、TT4>396.45 nmol/L、TSH<0.01mIU/L;甲状腺球蛋白抗体(TgAb) 641.1 IU/mL(参考值0～115 IU/mL)、抗甲状腺过氧化物抗体(TPOAb)104.6 IU/mL(参考值0～34 IU/mL)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)0.517 IU/L(九〇九医院正常参考值0～1.75 IU/L)。2020年1月21号行颈部、胸部增强CT检查,使用造影剂碘克沙醇100 mL。增强CT颈部、胸部示,食管上段管壁较前增厚改善,周围及右锁骨下淋巴结较前缩小。甲状腺彩超示:甲状腺体积大,实质回声增粗、减低,血供稍增多(TI-RADS 0类);左叶甲状腺低回声结节(TI-RADS 3类);左叶甲状腺囊性无回声区(TI-RADS 2类)。心电图:窦性心动过速。心脏超声:未见明显异常。请内分泌科会诊,考虑甲状腺功能亢进症。临床医师考虑很可能与卡瑞利珠单抗所致免疫相关内分泌不良反应,遂停用卡瑞利珠单抗,入院第3天(2021年1月21日)开始给予甲巯咪唑片10 mg,口服,2次/d和普萘洛尔片10 mg,口服,3次/d治疗甲亢。2021年1月22日给予第3周期TP方案化疗(白蛋白结合型紫杉醇480 mg静脉滴注1次+顺铂45 mg静脉滴注3次,每3周为1个周期)。2021年2月17日,患者上腹部不适完全缓解,心悸较前缓解,余无不适。体重较前无明显变化。复查甲状腺功能五项示:fT3 5.91 pmol/L、fT4 12.66 pmol/L、TT3 2.71 nmol/L、TT4 276.29 nmol/L、TSH<0.01 mIU/L,2021年2月24日给予第4周期TP方案化疗。2021年3月1日,患者心悸症状完全缓解,体重无明显变化。复查甲状腺功能五项示:fT3 4.23 pmol/L、fT4 5.99 pmol/L、TT3 1.80 nmol/L、TT4 171.22 nmol/L、TSH 0.54 mIU/L,各项指标提示好转,除TT4稍高之外其余指标恢复正常,患者心悸症状完全缓解,遂于2021年3月2日停用普萘洛尔片,甲巯咪唑片给药剂量降至5 mg口服、1次/d。2021年3月15日患者开始行序贯食管放射治疗,DT:5830 cGy/28F,2021年4月20日完成全程放疗。2021年4月1日起停用甲巯咪唑片。患者无心悸、突眼等甲亢症状和体征,2021年4月21日复查甲状腺功能五项示:fT3 4.61 pmol/L、fT4 9.41 pmol/L、TT3 2.07 nmol/L、TT4 192.66 nmol/L、TSH 1.82 mIU/L,嘱其继续定期复查甲状腺功能五项。2021年6月4日,患者复查甲状腺功能五项示:fT3 5.54 pmol/L、fT4 9.31 pmol/L、TT3 2.13 nmol/L、TT4 149.85 nmol/L、TSH 1.35 mIU/L,均恢复至正常范围。自1月22日停用卡瑞利珠单抗后,一直未再恢复使用。

2 讨论

本例患者给予卡瑞利珠单抗治疗前甲状腺功能五项正常,卡瑞利珠单抗治疗1周期后甲状腺功能五项指标轻度异常,2周期后甲状腺功能各项指标显著异常,甲状腺相关抗体滴度高,且患者出现心悸症状,甲亢病情进展与卡瑞利珠单抗使用时间有时间相关性。卡瑞利珠单抗的说明书中有提到甲状腺功能亢进为常见的内分泌相关不良反应类型,该患者甲状腺功能亢进符合治疗所应用药物中已知类型。白蛋白结合型紫杉醇、顺铂及其他止吐、护肝等辅助用药说明书及相关资料未见导致甲状腺功能异常相关不良反应。停用卡瑞利珠单抗,继续原细胞毒药物化疗,同时给予甲巯咪唑片和普萘洛尔片对症治疗后,患者症状明显好转,甲状腺功能五项指标逐渐恢复至正常范围,随后,停用抗甲亢药物和继续细胞毒药物化疗后,患者甲亢未再复发,故考虑卡瑞利珠单抗用药所产生的诱发出现的相关不良反应的表现形式的发生几率较高。但不能排除合并使用碘造影剂的影响。

中国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗,是一种人源化免疫球蛋白G4(IgG4)型单克隆抗体,可与PD-1受体靶向结合,阻断其与PD-L1及PD-L2之间所能产生的一种相互作用的形式,而发挥了对于机体免疫功能恢复的更好的促进功能,最终可以获得更好的发挥抗肿瘤效果[1]。免疫检查点抑制剂使自身免疫反应细胞和肿瘤特异性T淋巴细胞同时被有效的激活了,但同时,不良反应也被诱发出现,其中,甲状腺功能紊乱为常见[2-3]。文献报道,甲状腺功能不全发生可能与药物中的某些成分所产生的对甲状腺的破坏有关[4]。PD-1抑制剂通过对于PD-1/PD-L1信号通路进行了阻断的作用,解除了对T细胞免疫活性的抑制,促进效应T细胞的活化及增殖,达到了增强细胞免疫的结果,识别并杀伤机体中所存在的相关肿瘤组织。但同时,正常组织PD-1/PD-L1信号同样被PD-1抑制剂所阻断,免疫耐受失衡,从而出现免疫相关性不良反应[5-7]。目前,有关卡瑞利珠单抗对甲状腺功能的影响在国内报道相对较少。该患者使用卡瑞利珠单抗前甲状腺功能指标基线正常,使用卡瑞利珠单抗治疗后出现甲状腺功能亢进,可能源于阻断信号通路诱导甲状腺自身免疫性损害,导致甲状腺素大量释放[8],进而诱发甲状腺功能亢进的进展。

该患者第一次入院行胸腹部CT增强扫描使用的造影剂为碘克沙醇。碘克沙醇是一种非离子型、双体、六碘、水溶性的注射用X线造影剂,常用于心脑血管造影、外周动脉造影所进行的检查、尿路造影所进行的检查及CT增强检查等。相关文献研究显示使用碘造影剂后可能出现甲状腺功能亢进,即使之前患者甲状腺功能正常[9-11]。该患者初次入院抗肿瘤治疗前使用碘造影剂行增强CT检查,与后续甲亢的进展有时间相关性,故不能排除其对甲状腺功能的影响。含碘造影剂目前的研究数据中被证实,其可能产生的对于甲状腺毒症的结果,目前考虑患者在接受造影剂注射后在其可以更好的排出体内之后,是可能达到自行恢复的结果的,故对于目前检查后出现的相关症状不明显者,可暂时不予治疗,但是需要对患者指导其尽量避免再次接触过量碘,对于甲状腺功能亦要进行指标的监测;若症状明显,则可给予相关的治疗,主要是选取以抗甲状腺药物进行相关治疗,如选择药物为甲巯咪唑治疗[11]。

本例提示,临床医师在使用免疫检查点抑制剂的过程中,尤其合并使用碘造影剂时,应高度警惕药源性甲亢的发生风险,治疗前、治疗中和治疗后应密切监测甲状腺功能相关指标,包括生化检测和影像学检查等,治疗期间应每4～6周进行一次甲状腺功能检查。一旦出现免疫相关性甲状腺功能异常时,要注意慎用碘造影剂,应根据有无症状综合评估是否需要暂停免疫检查点抑制剂,对于有症状的G2～G4级甲亢,需使用β受体阻滞剂(如普萘洛尔、美托洛尔或者阿替洛尔)缓解症状,必要时需行甲状腺激素抑制治疗[12-13]。免疫检查点抑制剂所致甲状腺功能亢进是可逆的,在经对症治疗甲亢症状及甲状腺功能改善之后,可以重启免疫治疗[13]。