手部肌腱粘连的机制及防治策略

赵萍，蒋尚良，陈翔，高自顺

（甘肃省中医院，甘肃 兰州 730000）

手部肌腱粘连作为手外科常见的术后并发症，是指肌腱外伤或手术后，肌腱因早期功能活动的受限，常与周围组织发生粘连，造成肌腱支配肢体的活动障碍及疼痛。据报道，美国肌腱损伤的患者术后并发肌腱粘连比例高达40%，导致功能活动受限甚至终身残疾[1]。本文通过回顾文献梳理分析，对手部肌腱粘连机制、防治策略的研究进展作一综述。

1 肌腱粘连的机制研究

肌腱愈合的过程往往伴随有肌腱粘连，是肌腱因物理或化学性损伤诱发体内间质及肥大细胞释放出多种活性物质，机体患处产生应激无菌性炎症反应[2]。该反应一方面使得毛细血管通透性增加，组织液大量渗出，促使纤维蛋白聚集，进而导致纤维粘连；另一方面，炎症反应产生的代谢产物机化后可进一步加重粘连[3]。

目前普遍认为内源性和外源性修复是肌腱愈合生物学过程的两个方面，其中符合肌腱自身强度、弹性系数的修复主要依赖于内源性愈合，而外源性修复主要形成粘连[4-5]。因此，学者们对肌腱粘连机制的研究是希望可以探索出更切实可行的方法，有效预防和减轻肌腱粘连，提升损伤肌腱的机能，以期阻断或阻滞其外源性愈合，促进内源性愈合，从而使得术后并发症和二次手术的风险降低[6]。

肌腱粘连发生的分子机制主要与 TGF-β1、早期生长反应基因 1、TGF-P、TGF-2、MMP-9 等的表达调节有关。在众多可能参与粘连形成的细胞因子中，转化生长因子-β(TGF-β)是公认的与纤维粘连关系最密切的[7]。Juneja等[8]通过动物肌腱损伤模型的肌腱愈合过程研究证实，肌腱粘连与TGF-β1的过表达有关，而肌腱粘连过程中的瘢痕重塑则与基质金属蛋白酶类及TGF-β3的过表达相关。Katzel等[9]学者，经过实验研究证明了基质金属蛋白酶在肌腱损伤处的粘连形成中发挥显性作用，同时还发现Smads蛋白家族，可正、负反馈性调节TGF-β的信号传递，组织粘连形成与TGF-β/Smad信号通路的作用密不可分。其中Smad 3蛋白的过表达会加重肌腱粘连。Jorgensen等[10]研究证明了术后转化生长因子-P（TGF-P）水平的调节往往与手部屈肌腱粘连存在正相关。Loiselle等[11]构建MMP-9基因缺失的小鼠模型，通过与正常小鼠对比，得出结论即MMP-9基因源自于骨髓，在肌腱损伤后向损伤处迁移，参与机体粘连形成。Derby等[12]学者通过构建肌腱损伤动物模型，在兔肌腱损伤处发现早期生长反应基因Ⅰ的表达增强，据此推测术后肌腱粘连的形成或与早期生长反应基因Ⅰ的过表达有关。上海交通大学博士崔昊旻[13]通过药物构建巨噬细胞缺失小鼠，从生物力学、大体观、组织学及蛋白表达评估方面比对实验组与对照组小鼠趾深屈肌腱术后的粘连程度，发现肌腱损伤时，巨噬细胞可以将外泌体内microRNA-21-5p转运到患处，从而促进创伤后肌腱粘连的形成。

2 肌腱粘连的预防与治疗

2.1 药物干预

肌腱愈合过程中介导的应激性炎症反应是导致肌腱粘连的重要原因。此外，肌腱愈合的增殖期内成纤维细胞在促纤维因子的促使下过度激活，生成的胶原蛋白沉积包绕于肌腱周围，也是发生肌腱粘连的重要原因[14-15]。临床试验表明，很多药物可以通过减轻炎症反应、抑制组织纤维化的作用来发挥缓解肌腱粘连的功效。包括：⑴类固醇皮质激素：杨志等[14]通过将康宁克药物局部作用于肌腱以防止肌腱粘连进行动物研究，结果表明康宁克在一定程度上可以预防肌腱粘连；⑵非类固醇类抗炎药：Tan等[15]研究表明实环氧化物水解酶COX-1和COX-2抑制剂布洛芬能限制肌腱修复后粘连形成；Meng等[16]将富氢水作用于大鼠肌腱部位，结果表明富氢水在术后早期可以抑制肌腱周围组织炎性反应，从而减轻肌腱粘连；⑶去纤维蛋白类：Basbozkurt等[17]研究表明，胰蛋白酶抑制剂（Trypsin-inhibitor）在调节体内胰蛋白酶活性变化的同时还可以预防肌腱与周围组织粘连，从而缓解术后功能活动情况。Jimenez等[18]研究表明，将含有银离子的膜性物质作用于肌腱表面，其主要可抑制G＋和G－细菌的生长，从而达到预防肌腱粘连的效果；⑷抗肿瘤类 ：郭明珂等[19]提出：应用具有抗肿瘤及免疫调节肿物的5-氟尿嘧啶通过抑制RNA合成的药理作用，可以有效减轻肌腱粘连。葛廷云、李雪等[20]研究表明具有润滑作用的几丁糖也同样具有预防肌腱粘连的效果。Kocaoglu等[21]发现，局部注射丝裂霉素C可有效缓解炎性介质反应，降低炎性因子，从而达到减少肌腱粘连，且还不影响肌腱愈合后肌腱的拉伸性；⑸抑制胶原合成类：Xia等[22]发现，6-磷酸果糖可以抑制转化生长因子（TGF）-β1和Ⅰ型胶原mRNA的表达，促进肌腱愈合，减少肌腱粘连。Zheng等[23]通过将雷帕霉素用于构建大鼠实验模型发现，可以激活大鼠体内自噬作用，降低胶原合成，防止肌腱周围纤维化，有效预防肌腱粘连；⑹近年来中药对于肌腱粘连的预防也逐渐成为一个热点：张有为、胡志俊[24]通过临床对照试验发现，将口服具有活血化瘀作用的药物组方治疗肌腱损伤患者作为观察组，通过研究对比表明，术后无论在预防肌腱粘连，还是功能活动方面，均优于对照组。石继祥[25]研究表明将具有活血化瘀、抗炎作用的当归提取物制成的当归注射液通过局部注射于肌腱损伤部位，不仅可以促进损伤肌腱的修复，还可以预防肌腱粘连。具有中医特色的中药外敷和熏洗理疗因其具有用药方便、直达病所、副作用小的优点，也被广大学者广泛用于预防肌腱粘连，并且取得了巨大突破[26]。范全等[27]通过临床试验发现，断指再植术后恢复期使用中药熏洗疗法可改善患指的屈曲活动功能，促进手功能的恢复。而目前临床对于肌腱损伤术后康复的首要任务是控制水肿，减轻患处渗血渗液，消炎止痛，全疗程应用控制水肿药物降低组织水肿对肌腱滑动的阻力性影响，减轻腱周组织渗出的同时促进内源性肌腱愈合，预防和减轻了局部组织粘连硬化，同时具有软化瘢痕的作用[28]。

2.2 手术操作技术

手术是肌腱损伤患者经常选用的治疗手段，选择合适的手术方法和缝合技术，可以帮助患者尽快进行功能康复训练，减轻术后粘连。肌腱修复不是简单的肌腱连续性的重建，而是要求术者对肌腱及腱鞘、滑车等解剖结构相当熟悉，需要术者在操作过程中细致、无创或微创、轻柔、准确地进行操作。肌腱的粘连本质上来说亦是康复的一部分，我们无法完全避免，但也应将其对患者功能活动的影响降至最低。适宜的缝合技术应是腱心缝合与腱周缝合相得益彰，既要缝合牢靠，避免断端分离、断面缺口形成，以促成肌腱如期愈合，满足早期保护性功能活动的需要，又要完成肌腱表面光滑度的修复，避免联结处过于膨大及肌腱粗面外露等现象，尽可能地减少联结处与腱鞘、滑车间的粘连、崁顿和在腱鞘上的“扳机”问题[29]，改善术后功能恢复及肌腱粘连的发生。Amadio等[30]通过研究表明，在术中缝合肌腱的时候，选取不同直径的缝合线和股数，防止吻合端膨大，可以减少肌腱滑动时的摩擦力，促进术后功能恢复。其中改良Kessler法因其具有生物力学好、术中操作方便、高效、对肌腱损伤小等优点，在临床上被广大医生所使用[31]。Tang法优点：操作简单、抗拉强度高以及利于肌腱愈合。缺点是：韧度、拉伸强度、断裂功耗、负荷较高，因此对于较细小、扁平型肌腱不适合使用[32]。而扁平型肌腱较适合8字缝合法修补[33]。对斜形损伤可选择Cruciate法+改良Kessler法作改进斜形缝合，以提高所修复肌腱的抗张强度。总的来说，这些技术用于手指都很可靠。没有任何一种缝线或方法可以允许术后早期无限制地主动活动[34]。研究显示与位于肌腱掌侧半者相比，位于肌腱背侧半缝线的抗拉强度增加了58%。大多数医师[35]采用5/0或6/0尼龙线连续全周缝合，完成肌腱表面光滑的修复，以尽可能地减少与腱鞘间的粘连和在腱鞘上的“扳机”问题。肌腱周边缝合可以增加肌腱修复的强度。采用腱心4股缝合加上周边缝合后，可允许术后在腕关节伸展位时常规进行轻度主动屈曲活动，从而减少并发症，改善术后功能[36]。近年来的研究[37]认为，腱周膜及腱鞘的修复同样利于减轻损伤肌腱的粘连。汤锦波[38]临床试验研究表明，用自体腱鞘转移重建缺损的腱周组织可减少肌腱粘连。许多学者提倡术者借助显微镜来修复肌腱、腱鞘及腱周膜。如吴景明等[39]研究证实，术者凭借显微技术来修复断裂肌腱和腱周组织可以显著减轻术后肌腱粘连的发生。王忠、薛宏斌[40]通过临床试验得出结论，肌腱一期修复术中不忽视腱旁组织的修补，能更好地保护肌腱组织的血运，促进术后功能的恢复。陆君安[41]通过研究表明，急诊条件下仔细清创并借助显微外科技术，使用显微缝合线缝合断裂的肌腱显著提升了修复优良率，通过透明质酸钠、医用生物膜、几丁糖处理缝合端降低了肌腱粘连发生率。当然，临床上仍有部分病例功能恢复较差，无法满足日常生活的需求，需要肌腱松解。通常，当术后康复达到平台期功能不再进一步恢复，并且所有伤口均柔软且具有一定的弹性，皮肤软化、瘢痕周围几乎没有硬化区时，可考虑肌腱松解术。骨折或关节损伤已愈合，没有或仅有很少的残余关节挛缩，被动活动范围应该接近正常，感觉恢复正常，如行指神经修复术，术后应观察感觉恢复的进展情况。这些条件通常在肌腱修复术后5～6个月才具备。屈肌腱松解是技术要求较高的手术，应该由经过专门训练并具有一定经验的医师完成[42]。

2.3 物理隔离

现已证实，使用物理隔离的方法把损伤肌腱与周围组织分割开可有效地减少肌腱粘连。阻隔材料包括非生物材料、天然生物材料、复合生物材料、人工合成材料、假性鞘膜等。⑴非生物材料：虽然可以通过物理隔离防治术后肌腱粘连，但同时也阻断了营养物质的输送，增加了肌腱坏死率，且存在排异反应大等缺点，现已被临床淘汰[43]。自体组织移植，因会造成新的供区损伤且来源有限，临床也不常用[44]；⑵天然生物材料：生物材料因具有来源广泛、相容性及渗透性好、降解度高等优点被广泛应用于临床。目前常用的天然生物材料有：羊膜、同种异体腱鞘、心包膜、动静脉血管、腱周组织、羟基磷灰石、CS、胶原蛋白等[45]。其中羊膜因优点众多，光滑，富含基质、细胞因子、酶及其他活性成分，无神经、血管和淋巴，是应用较广泛的天然生物材料[46-47]。冯勇等[48]在查阅的50篇文献中侧重对人羊膜、药物、生长因子三个方面进行结果分析，得出羊膜及脱细胞羊膜在肌腱粘连预防中疗效满意；⑶复合生物材料：刘春杰等[49]应用静电纺丝技术对羊膜进行处理，使得冻干羊膜的弹性模量、抗拉伸强度、疏水性较前明显改善。在动物实验研究中，能够隔离肌腱外源性愈合组织的羊膜/PCL纳米纤维复合膜有效地促进了肌腱的内源性愈合。Jiang等[44]以PEG电纺丝纤维膜-塞来昔布负载的聚（L-乳酸）为外层，HA凝胶为中间层，制作的多孔多层纤维膜，通过动物实验，发现这种复合纤维膜不仅可以预防和抑制粘连的形成，还可以避免内源性愈合的损害；⑷人工合成材料：人工合成材料较天然材料具有更强的机械强度、稳定性和可塑性，但相容性较低，且不同合成聚合物的性能差异大，限制了其临床应用[50]。目前常用的合成材料有聚乳酸、聚乙二醇、聚己内酯及其衍生物等[51]。Shalumon等[47]制备静电纺丝纤维膜，并置入透明质酸、布洛芬等，将该防粘连膜应用于兔肌腱损伤模型，同样取得了较好的防粘连效果；⑸假性鞘膜：肌腱损伤往往伴随腱鞘的损伤，且很难修复，不但会影响肌腱的愈合和功能恢复，还可能加重肌腱粘连的风险[52]。人们通过不断的创新试验发现可以用模仿的腱鞘生物替代物来预防肌腱粘连[53]。Hunter等[54]通过实验和临床研究证明将与正常的腱鞘结构相似的假性鞘膜进行肌腱移植后，可以减轻肌腱粘连。

2.4 物理疗法

近年来有很多关于物理治疗对于减轻肌腱粘连有效性的研究，目前常用的物理疗法有：超声电波、激光、电疗、磁疗等[55]。其作用主要体现在：改变局部环境条件，加速患处血液循环、增强组织代谢，进而减少炎性渗出，减轻肌腱粘连[56]。

2.5 生长因子

目前发现有许多生长因子如转化生长因子β1、血小板源性生长因子、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、外源性碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶MMPs、血管内皮生长因子(VEGF)等与肌腱的愈合及粘连形成有关，但不同的细胞因子发挥作用的靶点和时间节点不同。

2.6 早期保护性功能训练及术后康复

肌腱断裂术后进行早期保护性功能训练能够有效促进成纤维细胞的增殖分化及胶原蛋白的合成，促使肌腱表面保持光滑，降低粘连程度，是防止肌腱粘连的有效措施[57-58]。Amadio等[30]提出损伤肌腱的康复治疗应遵循安全的原则，即主动或被动施加在肌腱上力的范围，既可以使肌腱早期安全活动，又能避免已修复肌腱的二次损伤。在术后训练介入时间上目前尚无定论，但大部分学者主张术后4 d左右开始运动，更早的训练则不予建议。当然，如果对缝合强度、光滑度有信心，比如临床上我们应用Wideawake技术，在肌腱缝合端三组不同组合Kessler加强缝合及连续腱周缝合，术中注意调整肌腱张力、鞘管扩容、修补滑车及腱纽，术后第1天嘱患者开始主动屈伸活动练习，同样取得了十分满意的功能康复效果[59]。康复医学对肌腱损伤的术后训练有许多开创性的工作，如在支具配合下的主动、被动、主动伸-被动屈运动模式，同时还有学者提出，手部疾患往往对患者及其家人产生心理负担，所以，患者的心理康复治疗应贯穿功能康复的整个过程。

2.7 基因治疗

基因治疗是通过基因转移技术应用物理、化学或生物学方法，使目的基因转入受体肌腱细胞内，促进或抑制靶基因表达，达到加速肌腱愈合、减少肌腱粘连形成的目标[60-61]。Lou[62]成功利用重组腺病毒载体在鸡肌腱及腱鞘细胞内导入β-半乳糖苷酶基因。而Molloy等[63]则通过对类胰岛素生长因子、血小板源性生长因子等导入肌腱细胞的基因转移研究，证明了血小板源性生长因子、类胰岛素生长因子等具有促进肌腱内源性愈合、细胞增生和基质形成、减少肌腱粘连的作用。

3 展望

目前来看，不同亚群的肌腱内细胞在肌腱愈合过程中发挥着不同作用。 然而，关于这些细胞的来源、关系，在肌腱内源性愈合和粘连愈合过程中如何表达仍所知不详[64-66]。近年来，随着手部肌腱粘连发生机制研究的不断深入，防治肌腱粘连方法层出不穷，一些动物模型实验均为其理念提供了充分的佐证，为临床防治肌腱粘连提供了良好的思路。但直至今日，学者仍未找到能从根本上解决肌腱术后粘连的方法。目前传统治疗仍是防治肌腱粘连的主要方法，配合康复手段的日趋完善、中医药的深入研究、早期参与，手部肌腱愈合过程中的肌腱粘连有望得到有效控制。分子生物技术、基因技术、组织工程技术等新方法缺乏临床应用的佐证。未来随着多学科交叉融合性研究的深入，肌腱粘连的分子机制或被进一步阐释，并据此提出全新的防治思路。而促进这些策略的临床转化，将是未来研究的重点。许多学者指出粘连并非肌腱自身修复的必然过程，单纯的肌腱损伤可能并不会产生粘连，只有肌腱及滑行通道也就是腱鞘的联合损伤才是粘连发生的高危因素。同时在肌腱的愈合过程中适当、可控、科学的张力更能刺激肌腱的内源性愈合，从而最大限度恢复肌腱的滑动功能。