何首乌炮制方法的历史沿革*

上海中医药大学(上海，201203) 汪颖舒 尹一鸣 朱广灏 王 楠 修彦凤

《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)2020年版中收载了何首乌与制何首乌两种规格[1]，制何首乌可以缓解生品滑肠致泻的副作用[2]，也可以降低对肝脏的损伤[3- 5]。应用何首乌时，生品和炮制品不区分，或炮制不当，且长期大剂量服用是造成肝损伤的主要原因[6- 7]。为了保证临床所用何首乌的安全、有效，应重视和规范何首乌的炮制方法。目前出版的书籍中对何首乌古今炮制方法的归纳大多趋于笼统，没有具体操作方法的描述。为深入开展何首乌的炮制研究，本文查阅古代医家记载的何首乌炮制方法及现代相关法规，获得最原始的资料，对何首乌炮制方法的历史沿革进行了追踪和详细归纳，为传承何首乌炮制方法的精华和进一步创新提供参考依据。

清代以前的炮制方法

1.唐代以前

东汉时期的《华氏中藏经》为最早提到何首乌炮制方法的书籍，在方剂灵乌丹中记载“如川乌法”，即“河水浸，七日换水，浸去皮尖，切片，干之”[8]。“去皮”为目前已知最早的何首乌加工方法，水浸川乌可降低毒性成分的含量，但其水浸的目的未见记载，且现在何首乌一般不去皮，何首乌皮与内在成分的差异未见报道。

2.唐代

《仙授理伤续断秘方》[9]中多个方剂说明了何首乌的炮制方法，如在首乌丸中提出“十斤何首乌与半升黑豆同煮熟”、乌丸子中“煮醋”、红丸子中“用水煮”等，在荣卫还魂汤中还提出应“不犯铁”的注意事项。辅料黑豆和醋应用于何首乌的炮制过程中，主要炮制方法为煮法。古代医药家已经发现何首乌易与铁发生反应影响疗效，该观点至今仍为炮制加工何首乌应遵循的注意事项。

3.宋代

《太平惠民和剂局方》记载了多种方法：如在乌犀丸中“米泔浸一宿，煮过，切，焙”，何首乌丸中“用铜刀或竹刀切如棋子大，木杵臼捣”“以黑豆一斗净淘洗曝干，用甑一所，先以豆薄铺在甑底，然后薄铺何首乌，又铺豆，又薄铺牛膝。如此重重铺，令药，豆俱尽，安于釜上蒸之，令豆熟为度，去黑豆，取药曝干，又换豆蒸之，如此三遍”[10]；《苏沈良方》中何首乌散采用“水浸一日，切厚半寸，黑豆水拌匀，令湿，何首乌重重相间，蒸豆烂，去豆，阴干”的方法，祛风丸采用“蒸”法[11]；《类编朱氏集验医方》主要采用锉后再焙的方法：驱风丹“锉，焙”，圣验黑神丸“锉，用生姜汁同泡了甘草二钱，浸二宿，焙，再浸，焙”[12]。同黑豆共同加热蒸、浸后加热焙是应用较多的方法。

唐代及唐代以前，何首乌的炮制方法只在方剂类书籍中提及。从宋代开始，本草著作中也出现了其炮制方法的描述。《开宝本草》记载何首乌“临用之，以苦竹刀切，米泔浸经宿，曝干，木杵臼捣之，忌铁”[13]；《证类本草》记载蒸法和酒浸法：“新采者，去皮土后，用铜、竹刀薄切片，上甑如炊饭，蒸下用瓷石锅”“何首乌旁别烧一锅，常满添水，候药甑气上，遂旋以热水从上淋下，勿以满溢，直候首乌绝无气味，然后取一勺头汁，白汤即可”“首乌大而有花纹者，同牛膝锉各一斤，以好酒一升，浸七宿，曝干”[14]；《太平圣惠方》提出“九蒸九曝捣罗为末”[15]；《本草图经》提出“乘湿以布帛拭去土，后用苦竹刀切，米泔浸一宿，曝干。忌铁，以木臼杵捣之。九蒸九暴，乃可服”[16]。从宋代开始，炮制何首乌的辅料日渐丰富，如米泔、酒、牛膝、姜、甘草等，辅料的应用根据方剂的不同而有差异；在炮制方法上，加热焙法及蒸法的应用比较多，首次明确提出了经典的“九蒸九晒”法。

4.金元明时期

金元时期《儒门事亲》不老丹中首次提出“黑豆枣蒸”：“米泔水浸软，竹刀子刮去皮，切作片子，用瓦甑蒸，先铺黑豆三升，干枣二升，上放何首乌，上更铺枣二升，黑豆三升，用炊单复著上，用盆合定，候豆枣香熟取出，不用枣豆”[17]；明代《寿世保元》的多个方剂记载了何首乌的炮制方法，如长春不老仙丹“米泔浸洗，槌碎如枣核大，入黑豆同蒸三日，极黑”、青云独步丹“赤白何首乌共一斤，用黑豆三升半煮汁，浸何首乌一昼夜，去汁水，将豆拌首乌，木甑内蒸浸五次”，固齿明目乌须黑发方“黑豆拌蒸一次，牛膝拌蒸一次”、神秘万灵丹“去皮，用黑豆拌，九蒸九晒，忌铁器”，造酒乌须方“煮水制过地黄，勿犯铁器”等[18]；《鲁府禁方》的乌须固本丸，“米泔水浸三宿，竹刀刮去粗皮，切片，黑豆五升同首乌滚水浸一时，蒸熟去豆”[19]；《仁术便览》的“炮制药法”部分记载何首乌应“酒浸软，切大片，黑豆一层，何首乌一层，蒸晒各七遍，听用。忌铁器”[20]；《先醒斋医学广笔记》治中风丸“九蒸九晒，人乳拌”及乌须明目丸“蒸晒”[21]；《本草纲目》中对何首乌的九蒸九晒法进行了详细的描述，“竹刀刮去粗皮，米泔浸一夜，切片，用黑豆三斗，每次用三升三合三勺，以水泡过，砂锅内铺豆一层，首乌一层，重重铺尽，蒸之，豆熟，取出去豆，将何首乌晒干，再以豆蒸，如此九蒸九晒，乃用”[22]；《本草品汇精要》亦提出“采得以苦竹刀切之，米泔浸经宿，暴干，木杵臼捣之，一用大枣拌蒸，一用黑豆拌蒸，俱以枣豆熟为度，又发九蒸九暴并勿犯铁器”[23]。明代古籍提出了“煮水过地黄”的方法，并提及用人乳炮制。蒸法已经被医家广泛应用，但蒸制时用到的辅料、蒸制方法和时间仍存在较大差异，九蒸九晒法被多次提及。

5.清代

清代，《良朋汇集经验神方》延年益寿不老丹“鲜者，用竹刀刮去皮，干者，用米泔水泡软去皮，用砂锅内下乌羊肉一斤，黑豆半斤，量酌水用，上加篦放此药后，覆蒸一二时辰，取出晒干”，放猴姜丸中提出炮制程度的要求“黑豆蒸至黑色为度”[24]；《成方切用》记载的炮制方法均需蒸制多次，如七宝美髯丹“去皮切片，黑大豆拌九蒸九晒”、王母桃“九蒸”、赞化血余丹“小黑豆拌蒸七次，如无豆，或人乳牛乳拌蒸”[25]；《医方丛话》治妇女久病经闭的方剂中提出黑豆蒸后用人乳浸“半斤，切片，用黑豆拌，九蒸九晒，为末，用人乳浸不计次数，晒得一斤重”[26]。清代，以人乳炮制何首乌的记载大量增加，并产生了乌羊肉与黑豆一同炮制的新方法，九蒸九晒也是何首乌的主要炮制方法。

现代的炮制方法

课题组通过查阅《中国药典》2020年版和全国各个省市的炮制规范，并对目前在全国各地应用的何首乌炮制方法进行了归纳整理，发现很多省市的炮制规范中收载的炮制方法与《中国药典》一致，将不同于《中国药典》的方法加以单独描述。

1.蒸法

清蒸 《中国药典》收载清蒸至何首乌内外均呈棕褐色的方法[1]，未对蒸制时间和具体如何操作作出规定。地方规范有“蒸6 h，焖12～48 h”[27]、“蒸6～8 h，焖8～12 h，重复3次”[28]和“蒸8 h，焖过夜，翌晨上下翻动 1 次，再蒸，如此反复至内外黑色”[29]的描述，清蒸时间不一。

黑豆汁/浆蒸 《中国药典》收载何首乌加入黑豆汁拌匀后蒸至内外均呈棕褐色[1]的黑豆汁蒸制法，何首乌与黑豆用量比为100∶ 10，未对蒸制时间和具体如何操作做出规定，地方规范的辅料用量与《中国药典》中的规定相同，但有蒸至“汁液吸尽”[30]、“内外均呈棕红色”[31]和同黑豆汁“蒸8 h，焖4 h(成品如不黑再复蒸一次)至呈黑褐色”[29]、“蒸6 h，焖12～48 h”[27]的描述。另有黑豆浆蒸“与豆浆拌蒸6～8 h，焖8～12 h”的记载 ，黑豆1斤磨浆，未说明比例[28]。作为应用最多的炮制方法，黑豆汁蒸制法的具体操作在全国各地差异较大，有持续加热蒸制和蒸焖结合的不同操作方法。

黑豆/黑豆汁酒蒸 地方规范中有收载黑豆黄酒蒸“清蒸4 h，加入黑豆、黄酒与蒸锅水拌匀，再蒸4 h；如此再蒸一次，至内外均呈黑色”，何首乌与黑豆、黄酒用量比为100∶ 15∶ 12.5[32]；黑豆汁黄酒蒸“加黑豆汁和黄酒拌匀，闷润4～8 h后蒸18～24 h，其间倒罐一次，成品内外均呈棕褐色至黑褐色，汁液吸尽”，何首乌与黑豆、黄酒用量比为100∶ 10∶ 25[33]；黑豆汁蒸白酒炼蜜拌“黑豆汁蒸30～40 h后，白酒、蜂蜜调匀，拌入吸透，成品内外均呈黑色”，何首乌与黑豆、白酒、炼蜜用量比为100∶ 15∶ 15∶ 5[34]。酒的加入，有利于蒸制时蒸汽的渗透和煎煮时成分的溶出，有利于何首乌发挥化浊降脂等作用。

黄酒蒸 《中药大辞典》有“黄酒拌润4～6 h，蒸6 h，加入锅内汁水，候汁吸尽，再蒸至内外均呈黑色”，何首乌与黄酒用量比为100∶ 12[29]。该法在实际生产中应用较少。

2.炖法

黑豆汁炖 《中国药典》收载黑豆汁炖法，何首乌与黑豆用量比为100∶ 10，何首乌加入“黑豆汁炖至汁液吸尽”[1]，未对炖制时间作出规定，地方有“炖8～12 h”的规定[35]。

黑豆汁黄酒炖 甘肃有“黑豆汁黄酒炖一昼夜”，何首乌与黑豆、黄酒用量比为100∶ 10∶ 25[32]。

3.煮法

黑豆煮 地方规范有加“黑豆煮12 h，至药熟透，吸尽水分”，何首乌与黑豆用量比为100∶ 5[31]；另有采用相同的黑豆用量，加“黑豆煮3～4 h，焖一夜，至外表黑色内部褐色”[36]、“与黑豆同煮至黑豆熟烂，微火将水煮干，晒至半干蒸6～8 h，焖8～12 h，去黑豆”[28]的规定。

黑豆汁煮 地方规范有“黑豆汁煮至汁液吸尽”, 何首乌与黑豆用量比为100∶ 10[37- 38]，“黑豆汁煮4～6 h至汁液吸尽，加炼蜜拌匀收锅”,何首乌与黑豆、炼蜜用量比为100∶ 15～20∶ 5[34]。

4.炆法

江西省有何首乌“加水浸透，加黑豆放入炆药罐内加入温水，木炭干糠点燃炆1～2 天，至糠尽灰冷或药透汁干，筛去黑豆渣；再用黄酒拌匀，待吸尽后，蒸4～6 h，停火密闭一夜”的黑豆黄酒炆法，实际是黑豆浸煮后再酒蒸的方法，何首乌与黑豆、黄酒用量比为100∶ 10∶ 20[39]。

分析与讨论

1.何首乌历代炮制辅料由多样化向单一化发展

从何首乌炮制方法的历史沿革可以发现，从唐代至清代，炮制方法和辅料种类多样化，有水浸去皮、竹刀刮去皮，米泔浸、牛膝酒浸，醋煮、水煮，黑豆蒸、黑豆牛膝蒸、黑豆枣蒸、乳拌蒸法，乌羊肉黑豆蒸、焙等法，并有“不犯铁”的操作要求。古人将黑豆、牛膝、枣、人乳、酒、醋等不同的辅料结合不同的炮制方法应用于不同功效方剂中的何首乌，体现出一定程度的疗效差异，助力生何首乌由解毒、消痈、截疟、润肠通便功能转变为具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨和化浊降脂功能的制何首乌。随着医药水平的发展，沿用至今的何首乌炮制方法主要是蒸、炖和煮，炆法主要在江西省内应用，蒸法在全国大部分地区应用，辅料主要为黑豆，部分地区有用酒和炼蜜，米泔、醋、牛膝、枣、人乳、羊肉等辅料较少应用，辅料的应用逐渐单一化。究其原因在于部分辅料的获取和制备不能适应现代化产业的发展，如人乳、羊肉和米泔水。黑豆性味甘、平，归脾、肾经，其养血、解毒等功效易与何首乌产生协同增效的作用；其他辅料如牛膝、枣、醋鲜有应用的原因未见史料报道，古人可能应用牛膝的补肝肾、强筋骨作用协同增强何首乌的疗效，但是未见史料解释炮制意图，因而有必要开展相关古代炮制方法的研究。

2.何首乌的古今炮制方法存在的异同与问题

古代医家在多部著作中提到何首乌净制和切制时需要“水浸去皮”[8]、“竹刀刮去粗皮”[19]，现代《中国药典》规定，“鲜药材釆挖后削去两端，洗净，个大的切成块，干燥。药材除去杂质，洗净，稍浸，润透，切厚片或块，干燥”，即得何首乌生饮片，未见去皮的要求。何首乌去皮的目的和意义未见研究和报道。何首乌药材表面皱缩不平，有浅沟，现代生产不去皮的原因推测为皮的占比较少、去皮操作繁琐，但需要对何首乌皮层内外的成分进行研究，探究何首乌是否应该去皮，以对古代炮制加工方法作出合理的解释。

古今文献中记载何首乌切制和炮制时要忌铁器，“铜刀或竹刀切”[10]、“苦竹刀切”[16]、“不犯铁”[9]、“用瓷石锅”[14]、“用瓦甑蒸”[16]等，《中国药典》也规定何首乌需要“置非铁质的适宜容器内”进行炮制加工。这一操作注意事项沿袭到现在，因为何首乌中所含的没食子酸等酸性物质与铁发生化学反应，产生的化合物进入动物体可产生毒性反应[40]。

古代医家提倡何首乌需要“九蒸九晒”，因为“制非九次，勿寝其毒。非黑豆，勿杀其势”[41]，但目前《中国药典》规定制何首乌的炮制方法为“照炖法用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽；或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色”，炮制至何首乌内外均呈棕褐色，并无加热炮制时间和具体操作方法的规定。拌入黑豆汁蒸、炖制和清蒸法使何首乌达到内外棕褐色的时间肯定是不同的，《中国药典》规定的方法过于笼统。目前的研究报道发现，何首乌与黑豆/汁从一蒸一晒到九蒸九晒和炖制过程中，化学成分发生了质的和量的显著变化，游离蒽醌总体呈上升趋势，结合蒽醌和二苯乙烯苷呈下降趋势[42- 45]，水解、脱水、异构化和美拉德反应等反应机制参与了所发生的化学转化[45]。不同的炮制操作方法直接影响制何首乌的药效，如有学者发现制何首乌发挥抗炎作用的最佳蒸煮时间是10 h[46]，发挥最佳延缓衰老作用需要高压蒸 3 h[47]。

因古法“九蒸九晒”操作太过繁琐，需要反复蒸晒，生产效率很低，故如今饮片企业已不采用。如今企业多采用持续加热蒸制一定的时间，或者蒸焖结合的方式进行炮制，炮制时间也差异较大，炖法较少应用。每次持续加热时间有4～24 h的不同或达到相应的颜色则停止加热，加热次数有1～3次的不同，蒸煮后闷制时间有1～4 d的不同，炮制时间和次数差异如此之大，肯定影响其质量和疗效。课题组对不同省市饮片企业进行了调研，饮片企业在生产制何首乌时遵守当地炮制规范进行炮制，不同批次、不同大小的何首乌的炮制时间有差异，主要取决于药工的经验，较多采用每次持续加热4～6 h，加热1～3次，未见“九蒸九晒”法在大型饮片生产企业中应用，凡是质量检查合格的产品均可进入市场。

3.何首乌不良反应的有关报道中所用何首乌的炮制方法

据统计，目前研究何首乌不良反应的文献报道的案例中，明确说明患者服用生何首乌和制何首乌的案例分别为 172例(占全部不良反应案例的21.4%)和 188 例(23.4%)，其余临床不良反应研究报道中的患者所服药物生制不明[6]，临床案例不能确切地得出哪种炮制方法所得样品的毒性大，加热多长时间的样品毒性小，所以，学术报道中样品的制备方法很重要，直接关系到研究报道的结果。目前动物实验研究结果均表明，生何首乌的毒性大于制何首乌，何首乌炮制时间过短或过长均会造成不同程度的肝损伤。用黑豆汁蒸制何首乌48 h[48]、炖制32 h最安全[49]；对大鼠长时间给予九蒸九晒何首乌水煎液，随着蒸晒次数的增加，肝损伤程度先上升后减轻[50]；优选的何首乌“九蒸九晒”最佳炮制工艺为蒸制4 h，晒制4 h，蒸晒11次，所得炮制品的肝细胞抑制率较低[51]，另有认为七蒸七晒的炮制品对肝脏损伤的程度低[52]。有学者提出何首乌常压清蒸法减毒速度较慢，高压清蒸法和高压黑豆汁蒸法减毒速度相对较快，蒸制5～6 h毒性下降22.1%[53]，亦有报道称高压黑豆汁蒸至36 h后才能达到减毒的效果[54]。越来越多的研究报道发现，一次蒸制难以保证制何首乌的安全。

4.展望

何首乌具有增强免疫、抗炎、抗衰老、抗高脂血症和抗癌等药理作用，一直被广泛应用于中医临床[55]。然而，何首乌引起肝毒性的问题引起了人们对于何首乌炮制方法的关注。近期，中华中医药学会中成药分会等提出基于何首乌药物质量的风险防控建议：何首乌肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类分子的结构及含量有关，可从改进炮制技术工艺、提高质量控制水平等方面来保证何首乌质量安全性，降低何首乌肝损伤发生的风险[56]。明代医药学家陈嘉谟提出“凡药制造，贵在适中，不及则功效难求，太过则气味反失”，中药炮制方法直接影响到药物的临床疗效，同一味中药炮制方法不同，药效取向必然有别[57]。本文对于何首乌古今炮制方法进行梳理，发现古今炮制方法多用蒸煮法，但炮制辅料、是否去皮、加热和晒、焖时间与次数等能够影响何首乌毒性的具体操作细节在现代炮制方法中并未得到传承和发扬，何首乌的毒副作用可能与炮制过程中工艺的简化有关。大量研究表明，何首乌在炮制过程中会发生复杂的变化。何首乌应该采用怎样的方法炮制，才能生产出安全、有效的优质饮片？亟需对古代常用炮制方法、现行《中国药典》及炮制规范中的方法开展系统细致地研究，从不同炮制方法和炮制时间所得制何首乌药效成分的含量变化、药效学、药动学和毒副作用差异等方面开展研究。希望在《中国药典》详细规定不同炮制方法操作程序的基础上，各地的中药饮片炮制规范将生产工艺参数具体化，为生产质量稳定和安全可靠的制何首乌提供依据和法规约束。