低浓度罗哌卡因硬膜外阻滞对妊娠高血压疾病患者内皮素-1与一氧化氮水平的影响

田秀娟 杨恩亮 任熙 闫利荣 武莉芳 陈云飞 苏心镜

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)是高血压疾病中一种特殊类型，为妊娠期特有的疾病，其发生率为5%～12%[1]。目前，HDCP仍是导致孕产妇和围产儿病死率增高的主要原因，其确切病因及病机目前尚未完全阐明，有些病因仍处于“学说”阶段，能否确立并达成共识有待进一步研究证实。近年来的研究显示，血管内皮细胞损伤及功能失调在HDCP发病机制中起着重要作用，其中内皮细胞释放的一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)被认为是影响HDCP病理生理变化的重要因素[2，3]。近几年来，为减少或避免HDCP患者在分娩中发生胎盘早剥、及产后大出血等严重妊娠结局，此类患者多选择妊娠末期择期剖宫产结束妊娠[4]。自2016年1月，笔者与妇产科、麻醉科、检验科有关人员合作，选择临床确诊并住院治疗且确定施行剖宫产手术的HDCP患者30例，于术前2～3 d行低浓度罗哌卡因连续硬膜外阻滞，并观察阻滞前后血浆ET-1和NO的变化，以期为低浓度罗哌卡因硬膜外阻滞治疗HDCP 提供依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择符合HDCP诊断标准，且确定施行剖宫产手术的患者60例，按住院顺序随机分为观察组与对照组，每组30 例。观察组在对症治疗的同时行低浓度罗哌卡因连续硬膜外阻滞，对照组仅行对症治疗。观察组年龄26～38岁，平均(31.3±4.1)岁；孕周34～38周，平均(36.5±1.6)周；其中第一胎26例，第二胎4例；对照组年龄25～36岁,平均(30.7±4.7)岁;孕周34～37周,平均(35.9±1.8)周；其中第一胎27例，第二胎3例。2组患者均为单胎妊娠、年龄及孕周比较差异无统计学意义(P>0.05)。产妇均无凝血异常，血小板检测正常，无明显心、肺、脑等系统疾患。本研究实施前已经河北北方学院附属第二医院伦理委员会审核批准(伦理审查批准号：BFXYEF-LL-2016-002)，参与治疗患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 对照组:患者于术前2～3 d施行连续硬膜外阻滞。阻滞前常规监测血压、心率、心电及血氧饱和度(SpO2)水平。开放上肢静脉补液，快速输入乳酸钠林格液(河北天成药业股份有限公司)300～500 ml。操作时产妇妈左侧卧位，选取L2～3椎间隙进行穿刺，成功后，置入硬膜外导管(3～4 cm)，取平卧位，回抽无血、无脑脊液，注入0.3%甲磺酸罗哌卡因 6 ml，4 h后无不良反应接镇痛泵(1.192%甲磺酸罗哌卡因，山东瑞阳制药有限公司)12 ml，加0.9%氯化钠溶液至100 ml，2 ml/h)。

1.2.2 观察组:观察组患者硬膜外阻滞时间38～71 h, 平均(50.7±7.6)h。

1.3 观察指标

1.3.1 检测项目：2组患者均检测ET-1和NO。

1.3.2 标本采集时间：观察组患者于施行硬膜外阻滞前及镇痛泵药液用尽后采集标本；对照组患者于术前3 d采集标本，距第1次采集标本后约50 h再第2次采集标本。

1.3.3 标本采集方法

1.3.3.1 ET-1标本采集方法:取肘静脉血2 ml，抗凝(EDTA二钠)后3 000 min/min离心10 min，取上层血浆装于Ep试管中，-70℃以下保存。用酶联免疫吸附试验测定，试剂盒由北京尚栢生物试剂公司提供，由专业人员严格按照操作程序进行操作。

1.3.3.2 NO标本采集方法：取肘静脉血5 ml，待血液标本自然凝固后立即离心(2 500～3 000 min/min，离心10 min)，取上层血清装于Ep试管中，-70℃低温冰箱保存，用放射免疫法测定。试剂盒由北京科美东雅生物技术有限公司提供，由专业人员严格按照操作程序进行操作。

1.4 血压及新生儿Apgar评分的监测 2组患者均按HDCP护理常规监测血压，其中入院时的血压及术前最后一次血压作为2组患者血压变化的对照值。2组患者手术中，当胎儿娩出后1、5、10 min，分别进行新生儿Apgar评分并记录。

2 结果

2.1 2组患者血浆ET-1与NO浓度比较 观察组患者硬膜外阻滞前血浆ET-1、NO浓度与对照组患者第一次阻滞时比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组阻滞后血浆ET-1、NO浓度，阻滞后与阻滞前比较差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组第二次阻滞时血浆ET-1浓度比较明显降低，NO水平比较明显提高且差异有统计学意义(P<0.05)。对照组第2次ET-1、NO浓度与第1次比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者血浆ET-1浓度与NO浓度变化比较

2.2 2组患者入院时及手术前血压比较 观察组患者入院时收缩压与术前与入院时比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组术前收缩压与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组术前舒张压与入院时比较，以及与对照组术前比较虽有降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者入院时与术前血压变化比较

2.3 2组患者新生儿Apgar评分比较 观察组各时段新生儿Apgar评分虽高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者新生儿Apgar评分比较 n=30，分，

3 讨论

HDCP是妊娠与血压升高并存的一组疾病如治疗不当，甚至危及母婴的生命安全[5]。有关资料显示，HDCP占妊娠相关死亡总数的10%～20%，是孕妇妊娠期死亡的第二大原因，同时也是围生期婴儿死亡的主要原因之一[6]。HDCP的发病病理基础主要包括肝肾损伤、凝血异常、血管内皮广泛损伤导致功能失调等[7]，其中血管内皮细胞损伤及功能失调在HDCP发病机制中起着重要作用。

当血管内皮损伤时，血管内皮源性舒张因子(EDRF)、NO、血管舒张因子前列腺素(PGI2)分泌减少，血管内皮收缩因子血栓素A2(TXI2)产生增加，导致收缩因子和舒张因子比例失调，致使血压升高等一系列病理变化[8]。近年来，诸多的研究证据表明，内皮细胞释放的NO被认为是影响HDCP病理生理变化的中心环节[9]。NO是一种活性很强的气体，其在体内具有广泛的生理作用，兼有第二信使和神经递质的作用，同时又是一种效应分子，具有强力的血管舒张作用，可减低血压、防止白细胞黏附于血管壁及抑制血管增生、松弛血管平滑肌、抑制氧源性自由基产生、抑制血小板聚集，同时介导细胞毒效应和免疫调节，参与自主神经调节等作用[10]。以往的研究证实妊娠高血压疾病患者血浆中NO水平较正常明显下降，而且随疾病严重程度的增加，NO水平下降越为显著。妊高症患者NO水平降低，可能是患者血管内皮细胞受损，同时伴有缺血缺氧状态，使酶的活性受到抑制，NO合成减少，从而导致释放至外周血中NO浓度降低[11]。NO水平的降低可使子宫、胎盘免疫功能失调、缺血及缺氧，进而导致血管内皮细胞功能紊乱，血管张力调节失衡，胎盘循环系统NO释放减少，若得不到有效治疗或控制，其病情将会进一步加重[12，13]。

生理状态下孕妇ET-1和NO的适量释放对胎盘血液循环的调节起重要作用[14]。ET-1升高和NO产生减少，二者之间存在负反馈关系的失衡在妊娠高血压疾病发病机制中起重要作用。国内外有关研究证实，当妊娠高血压疾病患者NO的合成减少，ET-1合成增加时，可促进血管痉挛，导致血压显著增高，并增加了产妇和胎儿发生意外的概率[15，16]。当给予低浓度罗哌卡因连续硬膜外阻滞后，由于交感神经得到不同程度的阻滞，血压也会得到降低。由于罗哌卡因浓度较低，其降低的程度相对平稳。分娩时使用罗哌卡因作为产科麻醉或镇痛已有充分的实验报告，未见任何毒副作用[17-19]。

当实施手术时无需再行麻醉操作，术后保留导管可行术后镇痛。由于连续硬膜外阻滞对产妇和胎儿的不良反应较少，目前已广泛应用于HDCP产妇的分娩镇痛和剖宫产术。为保障安全，本研究的硬膜外阻滞均由专业麻醉医生严格按照无菌技术进行操作。穿刺成功置入导管后必须进行反复回吸，确认无血液或脑脊液回流，再注入试验剂量，4 h后无不良反应后接镇痛泵。治疗期间，由专职护理人员进行全程观察和随访，本组病例均未出现任何不良反应。

本组采用低浓度罗哌卡因连续硬膜外阻滞后血浆血浆ET-1浓度明显降低，NO浓度显著增高，与阻滞前和对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组硬膜外阻滞后的血压较入院时的血压及对照组同时段的血压比较显著降低，其差异均有统计学意义(P<0.05)。本课题上述研究结果可为连续硬膜外阻滞辅助治疗HDCP提供了依据。